MERCK PERUANA S.A
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GLUCOVANCE
Comprimidos recubiertos

GLIBENCLAMIDA
METFORMINA


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN
GLUCOVANCE® 250/1,25 mg:
Cada comprimido recubierto contiene:
Metformina 250 mg
(como clorhidrato de metformina)
Glibenclamida 1,25 mg
Excipientes c.s.p.
GLUCOVANCE® 500/2,5 mg:
Cada comprimido recubierto contiene:
Metformina 500 mg
(como clorhidrato de metformina)
Glibenclamida 2,50 mg
Excipientes c.s.p.
GLUCOVANCE® 500 mg/5 mg:
Cada comprimido recubierto contiene:
Metformina 500 mg
(como clorhidrato de metformina)
Glibenclamida 5 mg
Excipientes c.s.p.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Mecanismo de acción: GLUCOVANCE® actúa como agente antihiperglicémico, reduciendo la glucosa sanguínea y mejorando el control glicémico.
Glibenclamida estimula la función de las células beta del páncreas para producir insulina, reduciendo la glucosa sanguínea. Aunque los efectos reductores de la glucosa sanguínea por gliben­clamida continúan durante administración a largo plazo a pesar de una disminución en la respuesta de producción de insulina, el mecanismo no ha sido hallado. Se piensa que efectos extrapancreáticos pueden estar involucrados.
Metformina mejora la tolerancia a la glucosa reduciendo los niveles de glucosa plasmática basal y posprandial. Metformina tiene tres acciones específicas: disminuye la producción de glucosa hepática, disminuye la absorción de glucosa intestinal y mejora la sensibilidad a la insulina mediante el incremento de la captación y utilización de la glucosa periférica.
Absorción: Combinación de glibenclamida y metformina.
Después que un comprimido recubierto único conteniendo 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina es ingerido con los alimentos, el tiempo para alcanzar la concentración máxima de glibenclamida se redujo de 7,5 horas a 2,75 horas. La significancia clínica de la reducción del tiempo para alcanzar la concentración máxima para el componente de glibenclamida es desconocida. El efecto de los alimentos en la farmacocinética del componente metformina no fue determinado.
• Glibenclamida: Estudios con dosis únicas con glibenclamida en comprimidos recubiertos en sujetos normales mostraron una absorción significativa de glibenclamida en 1 hora y niveles detectables a las 24 horas.
• Metformina: Bajo condiciones de ayuno, la biodisponibilidad de un comprimido recubierto de clorhidrato de metformina de 500 mg es aproximadamente de 50% - 60%. Debido a la falta de proporcionalidad de dosis, dosis aumentadas de metformina pueden no resultar en una mayor biodisponibilidad. En contraste, después de la administración de una dosis única de 850 mg de metformina con los alimentos, la absorción de metformina mostró una concentración máxima inferior en 40%, un área bajo la curva concentración plasmática-tiempo inferior en 25% y un tiempo mayor de 35 minutos para alcanzar la concentración plasmática máxima. La relevancia clínica de estas variaciones es desconocida.
Distribución: El VolD después de una dosis oral única de 850 mg de metformina promedió de 654 ± 358 L.
Unión a proteínas:
• Glibenclamida: Muy alta (unión no iónica según es comparado con otros medicamentos sulfonilureas los cuales tienen unión iónica).
• Metformina: No es significativa.
Biotransformación:
• Glibenclamida: Sus metabolitos son derivados 4-transhidróxido (principal) y 3-cishidróxido; sin embargo, no se considera que ellos contribuyan con la actividad hipoglicémica de gliben­clamida.
• Metformina: No es metabolizada.
Vida media: Eliminación:
• Glibenclamida: 10 horas (sérica).
• Metformina: 6,2 horas (plasmática) y 17,6 horas (sanguínea). La mayor vida media de eliminación en sangre sugiere que metformina puede estar distribuida en los eritrocitos de la sangre.
Tiempo para alcanzar la concentración má­xima:
• Glibenclamida: 4 horas.
• Metformina: La concentración de estado estable es alcanzada entre 24 a 48 horas.
Concentración plasmática en estado estable:
• Metformina: Generalmente menor de 1 micro­gramo por mL.
Eliminación:
• Glibenclamida (como metabolitos): 50% es eliminada renalmente y 50% eliminada vía biliar.
• Metformina: Hasta 90% de la dosis es eliminada renalmente como droga en forma inalterada.

INDICACIONES
INDICACIONES
Tratamiento de diabetes tipo 2: La combinación de glibenclamida y metformina está indicada como un adjunto a la dieta en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 (anteriormente llamada diabetes mellitus no insulino-dependiente) cuya glucosa sanguínea no puede ser controlada solo por dieta o ejercicio. La combinación de glibenclamida y metformina además es indicada como terapia de segunda línea cuando la dieta, el ejercicio y el tratamiento inicial con una sulfonilurea o metformina no resulta en un adecuado control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: Las contraindicaciones incluidas han sido seleccionadas en base a su importancia clínica potencial (las razones dadas entre paréntesis donde corresponda – no necesariamente incluidas), (*?= importancia clínica mayor):
Excepto bajo circunstancias especiales, este medicamento no debería ser usado cuando existen los siguientes problemas médicos:
• Cualquier condición que necesite control riguroso de glucosa sanguínea, como: Coma diabético, cetoacidosis diabética, acidosis metabólica aguda o crónica, cirugía mayor (ver Advertencias y precauciones).
• Condiciones asociadas con hipoxemia, como: Colapso cardiovascular, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto agudo de miocardio si el paciente está siendo tratado por falla cardiaca, ha sufrido de infarto de miocardio recientemente, tiene severos problemas de circulación o dificultad para respirar.
• Deshidratación severa o estudios radiológicos de diagnóstico usando medios de contraste yodados, como: Angiografía, colangiografía intravenosa, examen por tomografía computarizada, urografía intra­venosa (riesgo incrementado de acidosis láctica debido a cambios en la función renal aguda, la combinación de glibenclamida y metformina debería ser discontinuada al momento o antes de exámenes médicos o diagnóstico que requieran el uso de un medio de contraste que pueda causar oliguria funcional; la terapia debería ser evitada por 48 horas después del procedimiento y no debería ser reiniciado hasta después que la función renal retorne a la normalidad) (ver Advertencias y precauciones).
• Deterioro de la función renal severa (depuración de creatinina =1,4 mg/dL en mujeres o =1,5 mg/dL en hombres).
El riesgo-beneficio debería ser considerado cuando existen los siguientes problemas médicos:
• Deterioro de la función hepática o deterioro de la función renal (el riesgo de desarrollar acidosis láctica puede estar aumentado), hipersensibilidad a glibenclamida o metformina clorhidrato u otra sulfonilurea y sulfonamida o cualquier otro componente de GLUCOVANCE®.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Condiciones que afectan su uso, especialmente:
• Hipersensibilidad a glibenclamida o metfor­mina.
• Embarazo: Dieta o dieta/insulina es recomendada para prevenir problemas en la madre o el feto; importancia de control y monitorización de la glucosa sanguínea durante el embarazo; alertar al médico si planea quedar embarazada.
• Lactancia: No se conoce si glibenclamida o metformina pasa a la leche materna humana.
• Otras medicaciones especialmente alcohol, bloqueantes beta-adrenérgicos, cimetidina o furosemida.
• Otros problemas médicos, especialmente acidosis metabólica aguda o crónica, infarto agudo de miocardio, colapso cardiovascular, falla cardíaca congestiva, coma diabético o cetoacidosis, exámenes radiológicos de diagnóstico usando medios de contraste yodados intravasculares, deterioro de la función hepática, cirugía mayor, deterioro de la función renal, septicemia o deshidratación severa.
Uso adecuado de este medicamento:
• Importancia de adherencia a los regímenes recomendados para dieta, ejercicio y monito­rización de glucosa.
• Tomar el medicamento con alimentos para reducir los síntomas gastrointestinales.
• Dosificación adecuada.
• Almacenamiento adecuado.
Precauciones durante el uso de este medicamento:
• Visitas regulares al médico para examinar el progreso.
• Reconocimiento de los síntomas de acidosis láctica, como malestar abdominal; reducción del apetito; diarrea; respiración superficial rápida; sensación general de malestar; dolor muscular o calambres; somnolencia inusual, cansancio o debilidad.
• Recibir asistencia médica de emergencia en caso de que ocurriesen síntomas de acidosis láctica.
• Seguir cuidadosamente las instrucciones especiales del equipo de cuidado de la salud:
– Discutir el uso de alcohol y tabaco.
– No tomar otros medicamentos a menos que sea discutido con el médico.
– Proveer consultoría a los miembros de la familia para ayudar al paciente con diabetes; además, consultoría especial para planificar un embarazo y métodos anticonceptivos.
– Preparar planes de viajes que incluyan disposición para emergencias por diabetes e ingerir los alimentos a las horas usuales, aun con cambio de zona horaria.
• Preparación y comprensión de qué hacer en caso de emergencia por diabetes; llevar la historia médica y lista de medicamentos actuales y usar identificación médica.
• Reconocer los síntomas de hipoglicemia: ansiedad, cambio en el comportamiento similar a la embriaguez, visión borrosa, sudoración fría, coma, confusión, piel pálida y fría, dificultad para concentrarse; somnolencia, hambre excesivo, latidos cardíacos acelerados; cefalea (continua), náusea; nerviosismo, pesadillas, sueño intranquilo, convulsiones, inestabilidad, habla confusa, cansancio y debilidad inusual.
• Reconocer qué es lo que ocasiona los síntomas de hipoglicemia, como: demora o pérdida de una comida o merienda; tomar cantidades significativas de alcohol; ejercicio más allá de lo usual; tener una enfermedad incluyendo vómito o diarrea; tomar ciertas medicaciones o uso de otra medicación antidiabética.
• Reconocer qué hacer si ocurriesen síntomas de hipoglicemia, como tomar comprimidos recu­biertos o gel de glucosa, jarabe de maíz, miel o cubos de azúcar; tomar jugo de fruta, bebidas suaves no dietéticas o azúcar disuelta en agua; o inyección de glucagón si los síntomas son severos.
• Reconocer los síntomas de hiperglicemia y cetoacidosis: visión borrosa; somnolencia; boca seca; piel seca enrojecida; olor del aliento como a fruta; micción incrementada (frecuencia y volumen); cetonas en la orina; pérdida de apetito; somnolencia (adormecimiento); dolor de estómago, náusea o vómitos; cansancio; respiración dificultosa (rápida y profunda); inconciencia y sed inusual.
• Reconocer qué causa los síntomas de hipergli­cemia, como ejercitarse menos de lo usual, tener fiebre o infección, no tomar suficiente o perder una dosis de medicación antidiabética, comer en exceso o no seguir un plan de alimentación.
• Saber qué hacer si los síntomas de hiperglicemia ocurriesen, cómo controlar la glucosa sanguínea y contactar con un miembro del equipo del cuidado de la salud.
Hipoglicemia: Como contiene una sulfonilurea, GLUCOVANCE® expone al paciente a un riesgo de desarrollo de hipoglicemia. Después del tratamiento inicial, una titulación progresiva de la dosis puede prevenir el inicio de hipoglicemia. Este tratamiento debe ser prescrito sólo si usted se adhiere a un horario regular de alimentación (incluyendo el desayuno).
Debe tener cuidado especial con GLUCOVANCE® si experimenta algunos síntomas de hipoglicemia. Las señales de advertencia pueden ocurrir repentinamente y pueden incluir sudor frío, piel fría y pálida, mareos, dolor de cabeza, latidos cardiacos acelerados, malestar, hambre excesiva, cambios temporales en la visión, somnolencia, cansancio y debilidad inusual, nerviosismo o temblor, ansiedad, confusión, dificultad para concentrarse. Estos síntomas pueden ausentarse cuando la hipoglicemia se desarrolla lentamente, en caso de neuropatía periférica o cuando los pacientes toman agentes betabloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina u otros simpaticomiméticos.
Si nota cualquiera de estos signos: primero ingiera tabletas de glucosa o un bocadillo con alto nivel de azúcar (miel, azúcar), luego descanse. Reacciones hipoglicémicas severas con coma, convulsiones u otros signos neurológicos constituyen una emergencia médica que requiere tratamiento inmediato con glucosa por vía intravenosa. Deje de tomar este medicamento inmediatamente e informe a su doctor enseguida ya que necesita ser hospitalizado a fin de controlar sus niveles de glucosa.
Como consejo general, informe a su familia, amigos y colegas que lo coloquen de costado y consigan ayuda médica enseguida si queda inconsciente. No deben darle ninguna clase de alimento o bebida cuando usted está inconsciente. Estos pueden atorarlo.
Puede ocurrir hipoglicemia si:
• Usted come muy poco o si pierde una comida o si su dieta contiene niveles de azúcar insuficientes o no balanceados.
• Consume alcohol.
• Se ejercita más de lo usual.
• Presenta deterioro de la función hepática o renal, la hipoglicemia se puede prolongar en dichas circunstancias.
• Tiene ciertos problemas hormonales como insuficiencia tiroidea o pituitaria o de la glándula adrenal.
• La dosis de GLUCOVANCE® es muy alta.
• Es una persona de edad avanzada.
• Está tomando algunos medicamentos y GLUCOVANCE® al mismo tiempo (ver Interacciones).
La selección cuidadosa de pacientes y dosis y las instrucciones adecuadas para el paciente son importantes a fin de reducir el riesgo de episodios de hipoglicemia. Si el paciente pasa por episodios repetidos de hipoglicemia, los cuales son severos o asociados con desconocimiento de la situación, deben considerarse otras opciones de tratamiento antidiabético que GLUCOVANCE®.
Cirugía: Informe a su doctor si va a ser sometido a cirugía mayor. GLUCOVANCE® debe ser discontinuado 48 horas antes de una cirugía mayor y no debe ser reinstaurado hasta 48 horas después y sólo luego que la función renal ha sido reevaluada y encontrada normal.
Medios de contraste yodados: Informe a su doctor si necesita realizarse exámenes de rayos X que involucren la inyección de un medio de contraste yodado en el torrente sanguíneo. Dependiendo de la función renal, GLUCOVANCE® debe ser discontinuado 48 horas antes de la prueba o al tiempo de ésta. GLUCOVANCE® no debe ser reinstaurado hasta 48 horas después y sólo luego que la función renal ha sido evaluada y encontrada normal.
Desequilibrio de azúcar en la sangre: Contacte a su doctor en caso de cirugía o cualquier otra causa de descompensación diabética dado que se debe evaluar el tratamiento temporal con insulina. Los síntomas de hiperglicemia son micción incrementada, sed inusual y piel seca.
Función renal: Tome en cuenta que su función renal (depuración de creatinina y/o niveles de creatinina sérica) deben ser determinados antes de iniciar el tratamiento y regularmente desde entonces:
• Al menos una vez al año en pacientes con función renal normal.
• Al menos de dos a cuatro veces al año en pacientes con niveles de creatinina sérica en el límite superior del normal y en ancianos.
Debe tenerse especial precaución en situaciones en las que la función renal puede debilitarse, por ejemplo en ancianos, cuando se inicia terapia antihipertensiva o diurética y cuando se inicia tratamiento con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Carcinogenicidad/Mutagenicidad/Tumori­genicidad
Nota: No se han realizado estudios en animales que combinen glibenclamida y metformina. La información en animales está basada sólo en los productos individuales.
• Glibenclamida: Estudios en ratas a las que se les administró dosis de hasta 300 mg por kg de peso corporal (mg/kg) por día (145 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos) por 18 meses no reveló ninguna evidencia de efectos de carcinogenicidad. Pruebas mutagénicas in vitro, específicamente la prueba de microsoma de Salmonella o la prueba de Ames y el ensayo de elusión alcalina/deterioro de ADN, no mostraron potencial mutagénico. Adicionalmente, un estudio de 2 años en ratones demostró que no hay evidencia de tumorigenicidad.
• Metformina: Estudios a largo plazo fueron realizados usando ratas y ratones, administrando dosis de 900 y 1500 mg/kg (aproximadamente cuatro veces la dosis diaria recomendada en humanos basada en el área de superficie corporal) por día, respectivamente. No se encontró carcinogenicidad en ratas y ratones machos o en ratones hembras. Aunque, en ratas hembras, la dosis de 900 mg/kg por día tuvo un incremento en la incidencia de pólipos uterinos de estroma benigno. Pruebas mutagénicas in vitro, específicamente la prueba de Ames (S. typhimurium), la prueba de mutación genética (células de linfoma de ratón) y la prueba de aberración cromosómica (linfocitos humanos), no revelaron ninguna evidencia de mutage­nicidad. La prueba de micronucleidos en ratones in vivo fue también negativa para cualquier resultado mutagénico.
Embarazo/Reproducción
Fertilidad:
• Glibenclamida: Estudios de reproducción fueron realizados usando ratas y conejos a los que se les administró dosis de hasta 500 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos y no se demostró deterioro de la fertilidad.
• Metformina: La fertilidad de ratas macho o hembra no fue afecta a dosis de hasta 600 mg/kg por día, aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos basada en el área de superficie corporal.
Embarazo: Estudios adecuados y bien controlados con glibenclamida y metformina combinada no han sido realizados en humanos o animales. Gliben­clamida y metformina fueron examinados por sus efectos individuales sobre el embarazo.
Estudios de reproducción con glibenclamida fueron realizados usando ratas y conejos a los que se les administraron dosis de hasta 500 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos y no se mostró daño fetal.
Como GLUCOVANCE® no fue teratogénico en ratas o conejos a dosis de hasta 600 mg/kg por día. Para conejos, esta dosis es comparable a seis veces la dosis diaria máxima en humanos de 2000 mg y en ratas, la dosis se compara a dos veces la dosis máxima diaria en humanos.
Nota: Información reciente sugiere fuertemente que niveles de glucosa sanguínea anormal durante el embarazo son asociados con una mayor incidencia de anormalidades congénitas. Si medicamentos sulfonilureas son usadas para mantener una apropiada glucosa sanguínea durante el embarazo, los neonatos podrían tener hipoglicemia severa prolongada que dure de 4 a 10 días. La mayoría de los expertos recomienda que la insulina sea usada durante el embarazo para el control de la hipergli­cemia. Si la combinación de glibenclamida y metformina debe ser usada durante el embarazo, los medicamentos deberían ser suspendidos al menos dos semanas antes de fecha probable de parto.
FDA embarazo: Categoría B.
Lactancia: No se conoce si glibenclamida o metformina se distribuye en la leche materna humana. Sin embargo, algunos medicamentos, como las sulfonilureas, son conocidos por estar distribuidos en la leche materna humana. Metformina ha mostrado distribuirse en la leche materna en estudios con ratas en período de lactancia.
Pediatría: Estudios adecuados en la relación de la edad con los efectos de glibenclamida o metformina no han sido realizados en la población pediátrica. La seguridad y la eficacia no han sido establecidas.
Geriatría: Estudios adecuados realizados a la fecha no han demostrado problemas geriátricos específicos que pudieran limitar la utilidad de glibenclamida o metformina en los adultos mayores. Sin embargo, los pacientes adultos mayores son más susceptibles a presentar deterioro de la función renal relacionado con la edad, lo cual puede requerir que la dosificación normal sea reducida si insuficiencia renal es detectada en los pacientes. Este medicamento no debería ser iniciado en pacientes de 80 años de edad o mayores a menos que pueda ser demostrado que la función renal no está disminuida. Generalmente, los pacientes adultos mayores no deberían ser dosados a la dosis máxima de este medicamento.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS
Nota: Aunque ningún episodio de hipoglicemia que requiera terapia médica o farmacológica fue observado en ensayos clínicos controlados, la combinación de la medicación de glibenclamida y metfor­mina puede inducir hipoglicemia como se observó en ensayos de terapias iniciales.
Aquellas que indican necesidad de atención médica:
• Incidencia más frecuente: Hipoglicemia (ansiedad, cambio de comportamiento similar a la embriaguez, visión borrosa, sudoración fría, coma, confusión, piel pálida fría, dificultad para concentrarse, somnolencia, hambre excesivo, latidos cardiacos acelerados, cefalea continua; náusea, nerviosismo, pesadillas, sueño intranquilo, convulsiones, inestabilidad, habla dificultosa, cansancio inusual o debilidad). Ver Advertencias y precauciones). Infección de las vías áreas superiores (gripe, fiebre, estornudos, dolor de garganta).
• Incidencia menos frecuente: Reacciones dermatológicas tales como prurito, urticaria, rash maculopapular, vasculitis alérgica cutánea o visceral, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, fotosensibilización, urticaria que degenera en shock.
• Incidencia rara: Acidosis láctica (malestar abdominal, disminución del apetito, diarrea, respiración superficial rápida; sensación general de malestar, dolor muscular o calambres, somnolencia inusual, cansancio inusual o debilidad).
Aquellas que sólo indican la necesidad de atención médica si continúan o son molestas:
• Incidencia más frecuente: Desórdenes gastrointestinales (dolor abdominal o estomacal, diarrea, incremento del movimiento intestinal, pérdida de excremento, excrementos blandos), vértigo, dolor de cabeza, náusea o vómitos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y CON ALIMENTOS
Las interac­ciones medicamentosas y/o problemas relacionados siguientes se han seleccionados en base de su importancia clínica potencial (mecanismo posible entre paréntesis donde corresponda – no necesariamente incluido); (*= importancia clínica mayor):
Nota: Las combinaciones conteniendo cualquiera de los medicamentos siguientes, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con este medicamento.
• Ingestión aguda o crónica de alcohol: El consumo de alcohol puede potenciar los efectos de metformina sobre el metabolismo del lactato y puede llevar a una acidosis láctica; el alcohol, el cual es metabolizado en el hígado también puede aumentar el riesgo de hipoglicemia por deterioro de la función gluconeogénica del hígado.
• Agentes bloqueantes beta-adrenérgicos: Pueden enmascarar algunos de los síntomas del desarrollo de la hipoglicemia haciendo más dificultosa la detección de esta complicación.
• Cimetidina u otros medicamentos catiónicos excretados por transporte tubular renal, como amilorida; agentes bloqueantes de los canales de calcio, como nifedipino; digoxina; morfina; procainamida; quinidina; quinina; ranitidina; triamtereno; trimetoprima; vancomicina: Cimetidina compite con metformina en consecuencia inhibe la secreción tubular renal de metformina, dando como resultado un incremento de 60% en la concentración plasmática máxima y un incremento de 40% en el área bajo la curva de la concentración plasmática-tiempo; ninguna variación en la vida media de eliminación; la farmacocinética de cimetidina no fue afectada.
Nifedipino incrementó la absorción de metformina en un estudio de dosis únicas en voluntarios saludables normales, resultando en un incremento de 9% en el área bajo la curva y un incremento de 20% en la concentración plasmática máxima sin ningún cambio en la vida media y tiempo para alcanzar la concentración máxima; la excreción urinaria de metformina estuvo también incrementada; metformina tuvo efectos mínimos sobre nifedipino.
Otros medicamentos catiónicos excretados por transporte tubular renal teóricamente tienen el potencial de incrementar la concentración plasmática de metformina o interferir con la depuración renal; un monitoreo cuidadoso de la glucosa sanguínea sería especialmente adecuado cuando los medicamentos son administrados de manera concurrente con metformina).
• Furosemida: En un estudio de interacción medicamentosa de dosis únicas de metformina-furosemida en voluntarios saludables normales, la furosemida incrementó el área bajo la curva de metformina sanguínea en 15% e incrementó la concentración sanguínea y plasmática máxima en 22%; la depuración renal de furosemida no fue afectada.
Medicamentos causantes de hiperglicemia, como: Agentes bloqueantes de los canales de calcio; anticonceptivos orales, conteniendo estrógeno; corticosteroides; diuréticos de tipo tiazida; estrógenos; isoniazida; niacina; fenotiazinas, como clorpromazina; fenitoína; agentes simpaticomi­méticos; hormonas tiroideas.
Estos medicamentos pueden contribuir a hipergli­cemia; una dosis aumentada de la combinación de glibenclamida y metformina o un cambio a otros agentes antidiabéticos puede ser necesaria.
Medicamentos causantes de hipoglicemia, como: Agentes bloqueantes beta-adrenérgicos; clonidina, reserpina, guanetidina o simpaticomiméticos; ciprofloxacino; cloranfenicol; derivados de cumarina; miconazol oral; inhibidores de la monoamino oxidasa; medicamentos antiinflama­torios no esteroideos; probenecid; salicilatos; sulfonamidas; sulfonilureas. Estos medicamentos pueden causar hipoglicemia; sin embargo, los medicamentos con alta unión a proteínas como los salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid son menos probables a interactuar con metformina, los cuales no están unidos significativamente a las proteínas plasmáticas. Glibenclamida está altamente unida a proteínas y es en consecuencia más propensa a interactuar con otros medicamentos de unión a proteínas; la monitorización de los niveles de glucosa sanguínea del paciente es muy importante cuando se administran medicamentos sulfoni­lureas.
El bosentán incrementa el riesgo de toxicidad hepática cuando se combina con GLUCOVANCE®. Se recomienda evitar esta combinación. El efecto hipoglicémico de la glibenclamida puede ser reducido.
La clorpormazina y el danazol pueden incrementar la glicemia. Si no se puede evitar la combinación, se recomienda automonitorización y se debe considerar el ajuste de la dosis.

INCOMPATIBILIDADES
INCOMPATIBILIDADES: No han sido repor­tadas.

SOBREDOSIFICACIÓN
TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS
Efectos clínicos de la sobredosis: Los siguientes efectos han sido seleccionados en base a su importancia clínica potencial (signos y síntomas posibles entre paréntesis donde corresponda) – no necesariamente incluidos:
• Hipoglicemia (ansiedad, cambio de comportamiento similar a la embriaguez, visión borrosa, sudoración fría, coma, confusión, piel pálida fría, dificultad para concentrarse, somnolencia, hambre excesivo, latidos cardiacos acelerados, cefalea continua, náusea; nerviosismo, pesadillas, sueño intranquilo; convulsiones, inestabilidad, habla dificultosa, cansancio inusual o debilidad).
• Acidosis láctica (malestar abdominal; disminución del apetito; diarrea; respiración superficial rápida; sensación general de malestar; dolor muscular o calambres; somnolencia inusual, cansancio inusual o debilidad).
Nota: Los siguientes signos también pueden ser indicadores de acidosis láctica: intervalo de anión incrementado, perturbaciones electrolíticas, concentración de ácido láctico sanguíneo mayor de 5 milimoles/L, proporción ácido láctico/piruvato incrementada, concentración de metformina mayor de 5 mcg/mL y disminución del pH sanguíneo.
Tratamiento específico: Hipoglicemia, debido a una sobredosis medica­mentosa de sulfonilureas (glibenclamida), es tratada mediante la restitución de glucosa vía una ruta oral o intravenosa dependiendo de la severidad de la hipoglicemia. Para hipoglicemia leve, sin pérdida de conciencia o resultados neurológicos, tratar agresivamente con glucosa oral, ajustando la dosificación del medicamento y/o patrones de alimentación y monitorización cercana del paciente hasta que esté fuera de peligro. Para hipoglicemia severa, una emergencia médica, como un coma hipoglicémico, convulsión u otro deterioro neurológico (infrecuente), transportar al paciente inmediatamente al hospital. Si el coma hipogli­cémico es sospechado, administrar al paciente una rápida inyección intravenosa de solución glucosa concentrada (50%) y continuar con un inyección intravenosa de solución glucosa al 10%. Use una velocidad de infusión que permita mantener el nivel de glucosa sanguínea mayor a 100 mg por dL. Monitorización cercana del paciente por un mínimo de 24 a 48 horas puesto que la hipoglicemia puede recurrir después de una aparente recuperación clínica. La hipoglicemia no ha sido observada con metformina aún en dosis tan altas como 85 gramos.
La acumulación de metformina puede llevar a una acidosis láctica, lo cual es una emergencia médica que debe ser tratada en un hospital. La combinación de glibenclamida y metformina debería ser discontinuada inmediatamente. Hemodiálisis a razón de hasta 170 mL por minuto es recomendada para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada.
Medidas generales de soporte deberían también ser implementadas.
Cuidado de soporte: Pacientes a quienes se les haya confirmado sobredosis intencional o sospechada deberían ser referidos a consulta psiquiátrica.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Este producto es sólo para adultos.
GLUCOVANCE® deberá ser tomado con los alimentos para reducir síntomas gastrointestinales.
Dosis usual en adultos: Diabetes tipo 2.
• Como terapia inicial: Oral, 1,25 mg de glibenclamida y 250 mg de metformina una o dos veces al día con los alimentos. La dosificación puede ser aumentada en incrementos de 1,25 mg de glibenclamida y
250 mg de metformina por día cada dos semanas hasta la mínima dosis necesaria para asegurar que el control glicémico sea obtenido.
• Como terapia de segunda línea: Oral, 2,5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina o 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina dos veces al día, con los alimentos de la mañana y la noche. La dosificación puede ser aumentada en incrementos de no más de 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina hasta la mínima dosis necesaria para asegurar que el control glicémico sea obtenido.
Nota: Cuando los pacientes cambian de la combinación de una sulfonilurea más metformina a una de glibenclamida y metformina, la dosis inicial no debería exceder la dosis diaria de glibenclamida (o dosis equivalente de otra sulfonilurea) y metformina que estaba siendo tomada.
Límites de prescripción usual en adultos: 20 mg de glibenclamida y 2000 mg de metformina diariamente.
Dosis pediátrica usual: No se ha establecido la seguridad y eficacia.
Dosis geriátrica usual: Ver Dosis usual en adultos.
Nota: Este medicamento no debería ser iniciado en pacientes con 80 años de edad o mayores a menos que pueda ser demostrado que la función renal no está reducida. Las dosis máximas no son recomendables para uso en pacientes adultos mayores.

ALMACENAMIENTO
ALMACENAMIENTO: Conservar en lugar fresco y seco (a no más de 30 ºC). Mantener alejado del alcance y vista de los niños.

PRESENTACIÓN
PRESENTACIONES: Caja con 30 comprimidos recubiertos. (Reg. San.: 250/1,25 mg: E-13927; 500/2,5 mg: E-13928; 500/5 mg: E-13926).
MERCK PERUANA S.A.
Av. Los Frutales 220, 3.er piso, Ate-Vitarte
Central telefónica: 618-7500
Línea gratuita: 0800-1-0340