SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
LIMA
Calle Los Sauces 374, Torre Roja Piso 3, San Isidro
Tel: 411-4710
Fax: 411-4712


ARAVA
Tabletas recubiertas

LEFLUNOMIDA


COMPOSICIÓN
FÓRMULA
ARAVA® 20 mg
Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:
Leflunomida 20 mg
Excipientes, c.s.
ARAVA® 100 mg
Cada TABLETA RECUBIERTA contiene:
Leflunomida 100 mg
Excipientes, c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA: ARAVA® es un inhibidor de síntesis de pirimidina.
Leflunomida es un agente inmunomodulador isoxazol que inhibe la dihidroorotato dehidro­genasa (enzima involucrada en la síntesis de novo de pirimidina) y tiene actividad antiproli­ferativa. Diversos modelos experimentales in vivo e in vitro han demostrado efecto antiinflamatorio.

INDICACIONES
ARAVA® es un agente inmuno­modulador indicado en el tratamiento de la artritis reumatoide activa para mejorar los signos y síntomas; para retardar el daño estructural evidenciado por erosiones radiográficas y estrechamiento del espacio articular; para mejorar la capacidad funcional y la calidad de vida.
El uso combinado de leflunomida con antimaláricos, oro intramuscular u oral, D-penicilamina, azatio­prina y otras drogas inmunosupresoras (p. ej., ciclosporina, metotrexato) no se ha estudiado de manera adecuada.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a leflunomida o a cualquiera de sus demás componentes de la fórmula.
• Displasia de la médula ósea; inmunodeficiencia severa; infecciones severas (leflunomida puede causar inmunosupresión).
• Pacientes con daño hepático de cualquier intensidad. Enfermedad hepática, deterioro severo de la función hepática. Hepatitis B o C, serología positiva (pueden incrementar el riesgo de hepatotoxicidad).
• Embarazo y lactancia. (Descartar el embarazo antes de iniciar tratamiento con ARAVA®).
• Mujeres embarazadas o en edad fértil que no han utilizado un método anticondeptivo confiable durante el tratamiento con leflunomida y que presentaron niveles de A771726 en plasma superiores a 0,02 mg/L.
• Pacientes menores de 18 años.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS: Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica.
La prescripción de leflunomida sólo puede realizarse por médicos especialistas en el tratamiento de enfermedades reumáticas.
Si el paciente ya está recibiendo AINEs y/o corticosteroides a dosis bajas, puede continuar su administración después de iniciar el tratamiento con leflunomida.
General: Debido a la vida media prolongada del metabolito activo A771726 pueden presentarse reacciones adversas y persistir aún después de descontinuar la leflunomida. Si se presentan reacciones adversas severas, o si por alguna otra razón se requiere eliminar rápidamente el A771726 del organismo, puede administrarse colestiramina o carbón activado (ver Método de eliminación). En caso de sospecha de reacciones alérgicas/inmunológicas severas puede ser necesaria la administración prolongada de colestiramina y carbón activado para lograr una depuración rápida y suficiente.
Sistema hepático: El A771726, se une en forma importante a las proteínas y es depurado por medio del metabolismo hepático y secreción biliar por lo que se incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. Leflunomida no debe utilizarse en pacientes con deficiencia hepática significativa o enfermedad hepática preexistente. La ALT (SGTP) debe verificarse antes de iniciar el tratamiento al menos una vez al mes durante los 6 primeros meses y posteriormente cada 6-8 semanas.
Para elevaciones confirmadas de ALT entre 2 y
3 veces el límite superior normal, la reducción de la dosis de 20 a 10 mg/día pudiera permitir continuar la administración de leflunomida bajo monitori­zación estrecha. Si la elevación de ALT (SGTP) persiste entre 2 y 3 veces el límite superior normal, o si están presentes elevaciones de ALT confirmadas de más de 3 veces el límite superior normal, la leflunomida debe ser descontinuada. Debe administrarse colestiramina o carbón activado para disminuir rápidamente los niveles de A771726. Debido a que se han reportado durante el tratamiento con leflunomida casos raros de daño hepático severo, y en casos aislados con resultados fatales, es esencial que se sigan estrictamente las recomendaciones de la monitorización.
Sistema hematopoyético e inmune: En pacientes con anemia preexistente, leucopenia y/o trom­bocitopenia, así como en pacientes con función deteriorada de la médula ósea o aquellos con riesgo de supresión de la médula ósea, puede incrementarse el riesgo de aparición de reacciones hemato­lógicas.
Debe realizarse un recuento completo de células sanguíneas incluyendo un recuento diferencial de glóbulos blancos y de plaquetas, antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y cada mes los primeros 6 meses y posteriormente cada 6 a 8 semanas. La monitorización hematológica frecuente (recuento de células completas, incluyendo recuento diferencial de células blandas y recuento de plaquetas) debe realizarse en caso de:
• Pacientes con tratamiento reciente o concomitante con medicamentos inmunosupresores o hematotóxicos y, cuando el tratamiento con la leflunomida sea seguido por tales sustancias, sin un período previo de lavado.
• Pacientes con historia de anormalidades hematológicas relevantes.
• Pacientes con anormalidades hematológicas relevantes basales debido a causas diferentes a la artritis reumatoide.
Los medicamentos como leflunomida que tienen propiedades inmunosupresoras pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a desarrollar infecciones, incluyendo infecciones por gérmenes oportunistas. Las infecciones pueden ser más severas y pueden requerir tratamiento temprano y agresivo. En el caso de que ocurra una infección seria puede ser necesaria la interrupción del tratamiento con leflunomida y administrar un procedimiento de lavado.
Deterioro renal: A la fecha no hay suficiente experiencia disponible sobre el deterioro renal. Leflunomida debe administrarse con precaución en esta población, debido a que el meta­bolito activo de la leflunomida, el A771726, se liga en forma importante a las proteínas. El riesgo-beneficio debe ser considerado cuando se presente, deterioro de la función renal.
Presión sanguínea: La presión sanguínea debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento con leflunomida y después periódicamente.
Uso en varones: La información disponible no sugiere que la leflunomida pueda estar asociada con un aumento del riesgo de toxicidad fetal mediada por el hombre. Estudios en animales para evaluar este riesgo no han sido realizados. Para minimizar posibles riesgos de toxicidad fetal, los hombres que deseen procrear un hijo deben considerar la suspensión de la leflunomida y seguir el proceso de eliminación del fármaco.
Pediátrico: Por ser un medicamento con potencial de toxicidad no se recomienda su uso en esta población.
Geriátrico: No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos (alrededor de los 65 años).
Embarazo: Ver Contraindicaciones. El metabolito A771726 es teratogénico en ratas y conejos, y puede causar daño fetal en humanos.
Para las mujeres que reciben tratamiento con leflunomida y que desean quedar embarazadas, deben considerar la suspensión de la leflunomida, seleccionando uno de los siguientes métodos de eliminación de la droga y bajo supervisión médica.
Métodos de eliminación de la droga
• Método 1: Después de suspender el tratamiento con la leflunomida, debe administrarse colestira­mina
8 g, 3 veces al día durante un período de 11 días.
• Método 2: Después de suspender el tratamiento con la leflunomida, deben administrarse 50 g de carbón activado, 4 veces al día durante un período de 11 días.
En cualquier caso, los niveles en plasma del
A771726 <0,02 mg/L deben verificarse mediante dos pruebas separadas con, al menos, 14 días de diferencia. Con base a datos disponibles, se espera que los niveles en plasma humano del metabolito activo menores a 0,02 mg/L (0,02 µg/mL) tengan un riesgo mínimo. Sin el procedimiento de eliminación, puede tomar hasta 2 años alcanzar los niveles de A771726 <0,02 mg/L.
La contraconcepción con anticonceptivos orales puede no estar garantizada durante el procedimiento de lavado con colestiramina o carbón activado. Se recomienda el uso de métodos anticon­ceptivos alternativos. De no utilizar ninguno de estos dos métodos, las mujeres que deseen quedar embarazadas deberán esperar aproximadamente
2 años para lograr disminuir efectivamente la concentración de leflunomida en sangre, utilizando además métodos anticonceptivos.
Cada paciente debe ser advertida de que si hay demora en el inicio de la menstruación, o cualquier otra razón para sospechar embarazo, debe notificar inmediatamente al médico para efectuar una prueba de embarazo y si es positivo, debe discutir con su médico el riesgo del mismo.
Es posible que un rápido descenso del nivel en sangre del metabolito activo a la primera demora de la menstruación, mediante la aplicación del procedimiento de eliminación del fármaco descrito, pueda disminuir el riesgo causado por la leflunomida en el feto.
Circunstancias en las que debe realizarse un procedimiento de lavado:
• Al sustituir leflunomida por otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad reumática, potencialmente hepatotóxico (p. ej., meto­trexato).
• Cuando aparezcan reacciones adversas graves (p. ej., hepatotoxicidad, toxicidad hematológica o reacciones alérgicas).
• Embarazo.
• Por cualquier otra razón, en la que sea necesaria la eliminación rápida del compuesto A771726, metabolito activo de la leflunomida.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS
Sistema gastrointestinal, hígado:
• Comunes: Diarrea, náuseas, vómitos, anorexia, desórdenes en la mucosa oral (p. ej., estomatitis aftosa, ulceraciones bucales), dolor abdominal, dispepsia, gastritis, esofagitis, constipación, gastroenteritis. Elevación de los parámetros hepáticos (p. ej., transami­nasas, menos frecuente gamma-GT, fosfatasa alcalina, bilirru­bina).
• Raras: Hepatitis, ictericia/colestasis.
• Muy raras: Daño hepático severo tales como insuficiencia hepática y necrosis hepática aguda que puede ser fatal. Pancreatitis.
Sistema cardiovascular:
• Comunes: Aumento en la presión arterial, taquicardia, palpitaciones.
Sistema hemático y linfático:
• Comunes: Leucopenia con conteo de leucocitos > 2 x 109/L (>2 G/L).
• No comunes: Anemia, trombocitopenia con recuento de plaquetas <100 x 109/L (<100G/L).
• Raras: Leucopenia con recuento de leucocitos <2 x 109/L, (<2 G/L), eosinofiia, pancitopenia.
• Muy rara: Vasculitis.
Sistema nervioso:
• Comunes: Cefalea, vértigo, parestesia.
• No comunes: Alteración del gusto, ansiedad, neuralgia, neuritis.
• Muy rara: Neuropatía periférica.
Reacciones alérgicas, piel y anexos:
• Comunes: Reacciones alérgicas leves (incluyendo exantema maculopapular y de otros géneros), prurito, eccema, piel seca, pérdida de cabello.
• No comunes: Urticaria.
• Muy raras: Reacciones anafilácticas/anafilactoi­des severas. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.
Infección:
• Muy raras: Infecciones severas y sepsis, las cuales pueden ser fatales. Los medicamentos similares a leflunomida con potencial inmuno­supresor pueden causar más susceptibilidad a las infecciones en los pacientes incluyendo infecciones oportunistas.
Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Bronquitis, tos, infección respiratoria, faringitis, neumonía, rinitis, sinusitis, dolor torácico, disnea.
• Muy raro: Enfermedad pulmonar intersticial.
Urogenitales: Albuminuria, cistitis, disuria, he­ma­­turia, alteración menstrual, alteración de la próstata, uricosuria, infecciones del tracto urinario.
Endocrinos: Diabetes mellitus, hipertiroidismo.
Otros: Visión borrosa, cataratas, conjuntivitis, fiebre, cervicalgia, dolor pélvico, parestesias, sinovitis, tenosinovitis, dolor de espalda, acné, boca seca, flatulencia.
• Común: Pérdida de peso, astenia.
• Poco común: Hipocaliemia. Puede presentarse hiperlipidemia leve. Los niveles de ácido úrico usualmente descienden debido a un efecto uricosúrico. El riesgo de malignidad, particularmente de desórdenes linfoproliferativos, aumenta con el uso de algunos medicamentos inmunosupresores.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y CON ALIMENTOS
• Puede presentarse un incremento de los efectos secundarios en caso de uso reciente o concomitante de sustancias hepatotóxicas, hematotóxicas o inmunosupresoras. Esto debe tenerse en cuenta cuando el tratamiento con leflunomida sea seguido por tales sustancias sin un período de lavado previo.
• En un estudio pequeño (n=30), la coadministración de leflunomida (10 a 20 mg/día) con metotrexato (10 a 25 mg/semana) presentó elevación de 2 a 3 veces los valores de las enzimas hepáticas en 5 de 30 pacientes; y más de 3, en otros 5 pacientes, en ambos casos se resolvieron: 2 con la continuación de ambas drogas y 3 después de descontinuar la leflunomida. Aunque en general no es necesario un período de espera cuando se pasa a metotrexato, se recomienda controlar de cerca las enzimas hepáticas en la fase inicial posterior al cambio de droga. No se observó interacción farmacocinética entre leflunomida (10 a 20 mg/día) y metotrexato (10 a
25 mg/semana). El tratamiento concomitante con metotrexato y/o medicamentos hepatotóxicos está asociado con un riesgo incrementado de reacciones hepáticas y no es aconsejable.
• El uso concomitante de rifampicina con leflunomida puede incrementar la concentración de leflunomida en plasma; debe administrarse con precaución.
• Los estudios in vitro indican que el A771726 metabolito activo de leflunomida, inhibe la actividad del citocromo P4502C9 (CYP2C9). Los fármacos metabolizados por el CYP2C9 incluyen la fenitoína, la tolbutamida, la warfarina y muchos AINEs. Se han reportado casos de aumento en el tiempo de protrombina cuando fueron coadministradas la leflunomida y la warfarina.
• La administración de colestiramina o carbón activado conduce a un rápido y significativo descenso en la concentración del A771726 en plasma.
• No hay datos disponibles sobre la eficacia y la seguridad de la administración de vacunas durante el tratamiento con leflunomida. No se recomienda la administración de vacunas vivas. Se debe considerar la vida media prolongada de leflunomida cuando se requiera administrar vacunas vivas después de suspender el tratamiento. Para la administración de una vacuna viva debe esperarse por lo menos 2 años después de finalizar el tratamiento con ARAVA® o si es muy necesaria su administración, puede utilizarse un procedimiento de lavado.
• Estudios de interacción medicamentosa in vivo han demostrado una ausencia de interacción significativa medicamentosa entre leflunomida y los anticonceptivos trifásicos orales.
• La absorción de leflunomida no es afectada cuando es administrada con alimentos.

INCOMPATIBILIDADES
Ninguna conocida a la fecha.

SOBREDOSIFICACIÓN
TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS
Síntomas: Se han reportado casos de sobredosis crónica en pacientes que han tomado diariamente ARAVA® hasta cinco veces la dosis diaria recomendada y sobredosis aguda en adultos y niños. No se reportaron eventos adversos en la mayoría de los casos de sobredosificación. Los eventos adversos fueron consistentes con el perfil de seguridad de ARAVA® (ver Reacciones adversas) siendo los más frecuentes diarrea, dolor abdominal, leuco­penia, anemia y elevación de las pruebas de función hepática.
Para mejorar la eliminación: En caso de sobredosis o toxicidad relevante la colestiramina o carbón activado están recomendados para acelerar la eliminación de leflunomida.
• Administrar colestiramina 8 g, 3 veces al día por 24 horas post-ingestión. La colestiramina administrada por vía oral en una dosis de 8 g, 3 veces al día durante 24 horas, en tres voluntarios sanos disminuyó los niveles plasmáticos de A771726 en aproximadamente un 40% en 24 horas y en un 49-65% en 48 horas.
• Administrar carbón activado oralmente o por vía nasogástrica (intubación) 50 g cada 6 horas por 24 horas posingestión. Esto ha demostrado reducir en un 37% las concentraciones en plasma del metabolito activo A771726 en 24 horas y en un 48% en 48 horas.
Estos procedimientos de eliminación de la droga pueden repetirse si es clínicamente necesario. Instaurar un tratamiento de soporte.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN
Dosis adultos: Artritis reumatoidea.
• Inicial: 100 mg diarios por 3 días, seguidos de una dosis de mantenimiento de 20 mg diarios.
• La dosis de mantenimiento puede disminuir a 10 mg de acuerdo a la respuesta del paciente.
• Límite usual de prescripción adultos: 20 mg en 24 horas.
Dosis pediátrica: No se debe administrar leflunomida en pacientes menores de 18 años de edad, pues no ha sido estudiada en este grupo de personas.
Dosis geriátrica: Ver Dosis adultos.
Modo de uso: Las tabletas deben ser administradas por vía oral, con suficiente líquido.

ALMACENAMIENTO
Consérvese protegido de la luz, en lugar seco a temperatura inferior a 25 °C.

PRESENTACIÓN
PRESENTACIONES: 20 mg caja x 30 tabletas recubiertas; 100 mg caja x 3 tabletas recubiertas.

Importado y distribuido por:
SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
Calle Los Sauces 374 Torre Roja
Piso 3, San Isidro, Telf.: 411-4710
Lima 27, Perú