SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
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PLAVIX
Tabletas

CLOPIDOGREL


DESCRIPCION
DESCRIPCIÓN
PLAVIX® (bisulfato de clopido­grel) es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP que actúa mediante inhibición directa de la unión del difosfato de adenosina (ADP) con su receptor; y de la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa. Químicamente se trata de metil (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno (3,2-c)piridina-5-(4H)-acetato sulfato (1:1).
La fórmula empírica del bisulfato de clopidogrel es C16 H16 CI NO2 S• H2 SO4 y su peso molecular es 419,9.
La fórmula estructural es la siguiente:



El bisulfato de clopidogrel es un polvo de color blanco a blancuzco. Es prácticamente insoluble en agua a un pH neutro, pero libremente soluble a un pH de 1. También se disuelve libremente en metanol, se disuelve escasamente en cloruro de metileno y es prácticamente insoluble en etil éter. Tiene una rotación óptica específica de aproximadamente +56°.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Farmacología clínica:
• Mecanismo de acción: Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para diversos fármacos, que actúan inhibiendo la función de las plaquetas, se ha podido demostrar que permiten disminuir los eventos mórbidos en las personas que presentan enfermedad vascular ateroescle­rótica establecida, evidenciada por accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios, angina inestable, infarto al miocardio, o necesidad de una derivación o angioplastía. Esto indica que las plaquetas participan en la génesis y/o evolución de estos eventos, cuya tasa puede reducirse al inhibir su agregación.
Propiedades farmacodinámicas: Clopido­grel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) con un receptor plaquetario y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria. La biotransformación del clopidogrel es necesaria para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, pero no se ha aislado al metabolito activo responsable de la actividad del fármaco. Clopidogrel también inhibe la agre­gación plaquetaria inducida por agonistas
dife­rentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfo­diesterasa.
Clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor ADP de las plaquetas. Consecuentemente, las plaquetas expuestas al clopidogrel quedan afectadas por el resto de su periodo de vida.
El efecto antiagregante plaquetario, dependiente de la dosis, puede observarse 2 horas después de la administración de una dosis oral de PLAVIX®. Las dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® al día, inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día y la inhibición llega a un estado estable entre los días 3 y 7. En el estado estable, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg de PLAVIX® por día, fue de entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales después de que se abandona el tratamiento, en un promedio aproximado de 5 días.
Farmacocinética y metabolismo: Después ­de repetidas dosis orales de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones en plasma del compuesto primario, el cual no tiene efecto inhibidor de las plaquetas, son muy bajas y en general quedan por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/L) más allá de las 2 horas posteriores a la dosificación. El clopidogrel se metaboliza exhaustivamente por el hígado. El metabolito circulante principal es un derivado del ácido carboxílico, el cual tampoco tiene efectos sobre la agregación plaquetaria. Representa aproximadamente 85% de los compuestos relacionados con el fármaco que están en circulación en el plasma. Después de la dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproxima­damente el 50% se excretó en la orina y aproxi­madamente 46% en las heces, en los 5 días siguientes a la dosificación. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de una sola administración o de administraciones repetidas. La unión covalente con las plaquetas se determinó como 2% del radio­marcado, con una vida media de 11 días.
Efecto de los alimentos: La administración de PLAVIX® con los alimentos no modificó significa­tivamente la biodisponibilidad del clopidogrel, de conformidad con la valoración hecha por la farma­cocinética del principal metabolito circulante.
Absorción y distribución: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), presentándose los niveles pico en plasma (=3 mg/L) del metabolito circulante principal aproximadamente 1 hora después de la administración. La farmacocinética del metabolito circulante principal es lineal (las concentraciones en plasma aumentan en proporción a la dosis) en el intervalo de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La cuantificación de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel nos ha permitido saber que la absorción es de por lo menos el 50%.
Clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente in vitro con las proteínas de plasma humano (98 y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/ml.
Metabolismo y eliminación: In vitro e in vivo, el clopidogrel sufre una rápida hidrólisis, dando su derivado de ácido carboxílico.
En el plasma y en la orina también se observa el glucurónido del derivado del ácido carboxílico.
Poblaciones especiales
• Pacientes geriátricos: Las concentraciones en el plasma del metabolito circulante principal son significativamente superiores en personas mayores (=75 años) en comparación con los voluntarios sanos más jóvenes, pero sus niveles en plasma superiores no se asociaron con diferencias en la agregación plaquetaria ni el tiempo de sangrado. No se necesita ajustar la dosis para las personas de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® por día, los niveles en plasma del metabolito circulante principal fueron inferiores en pacientes con una insu­­ficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) en comparación con los pacientes con una insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) o con sujetos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inferior (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar en voluntarios sanos que recibían 75 mg de PLAVIX® por día. No se necesita ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
• Género: No se observó diferencia significativa en los niveles de plasma del metabolito circulante principal entre hombres y mujeres. En un estudio de comparación pequeño entre hombres y mujeres, se observó menor inhibición de la agregación pla­quetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado de mucho mayor tamaño (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquémicos: CAPRIE), la incidencia de eventos clínicos aterotrombóticos, de eventos adversos, y de las alteraciones en parámetros de laboratorios, fue similar en hombres y mujeres.
• Raza: No se han estudiado las diferencias farma­cocinéticas que pudieran existir con relación a la raza.
ESTUDIOS CLÍNICOS: La evidencia clínica sobre la eficacia de PLAVIX® se deriva de dos estudios en doble-ciego: El estudio CAPRIE (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes en Riesgo de Eventos Isquémicos) una comparación entre PLAVIX® y aspirina, y el estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevenir Eventos Isquémicos Recurrentes), una comparación entre PLAVIX® y un placebo, ambos administrados con aspirina y otros tratamientos estándares.
El estudio CAPRIE, internacional, con comparación de dos grupos paralelos, doble-ciego, alea­torizado, se efectuó en 19 185 pacientes, en 384 centros, comparando PLAVIX® (75 mg diariamente) con aspirina (325 mg diariamente). Los pacientes aleatorizados tuvieron: 1) historia reciente de infarto al miocardio (dentro de los 35 días anteriores); o 2) historia reciente de un accidente cerebrovascular isquémico (dentro de los 6 meses anteriores) con signos neurológicos resi­duales de por lo menos una semana de evolución; o 3) enfermedad arterial periférica establecida objetivamente.
Los pacientes recibieron tratamiento, asignado alea­toriamente, en un promedio de 1,6 años (máximo de 3 años).
El parámetro de evaluación principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de un nuevo accidente cerebrovascular isquémico ICTUS (fatal o no), un nuevo infarto al miocardio (fatal o no) u otro tipo de muerte vascular. Las muertes que no podían atribuirse fácilmente a causas no vasculares se clasificaron todas como vasculares.

Cuadro 1
Eventos resultantes del análisis primario en el estudio CAPRIE

PLAVIX®
ASPIRINA
Pacientes
9599
9586
ICTUS (fatal o no)
438 (4,6%)
461 (4,8%)
MI (fatal o no)
275 (2,9%)
333 (3,5%)
Otras muertes vasculares
226 (2,4%)
226 (2,4%)
Total
939 (9,8%)
1020 (10,7%)

Como se muestra en el cuadro PLAVIX® se asoció con una menor incidencia de eventos resultantes de cualquier clase. La reducción del riesgo global (9,78% contra 10,64%) fue de 8,7% P=0,045. Se obtuvo resultados similares cuando se tomó en cuenta la morbimortalidad por todas las causas y los ICTUS por todas las causas en lugar de únicamente la morbimortabilidad vascular e ICTUS isquémicos (reducción de riesgo 6,9%). En pacientes que sobrevivieron a un infarto al miocardio o a un ICTUS durante el estudio, la incidencia de
eventos subsecuentes fue una vez más menor para el grupo de PLAVIX®. Las curvas que muestran la tasa del evento global se muestran en la figura.
Las curvas tiempo al evento se separan en forma temprana y continúan de manera divergente durante el período de seguimiento de 3 años.
Figura 1
Eventos vasculares fatales o no en el estudio CAPRIE




Aunque la significancia estadística favorece al PLAVIX® sobre la aspirina en forma marginal (P=0,045) y representa el resultado de un solo ensayo que no se repitió, el fármaco de comparación, la aspirina, es por sí mismo efectivo (contra placebo) en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con reciente infarto del miocardio o accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la diferencia entre PLAVIX® y placebo, aunque no se midió directamente, es considerable.
El estudio CAPRIE incluyó una población que se aleatorizó con base en 3 criterios de inclusión.
La eficacia del PLAVIX® con relación a la aspirina fue heterogénea entre estos grupos aleatorizados (P=0,043). No está claro si esta diferencia es real o atribuible a la suerte. Aunque el estudio CAPRIE no se diseñó para evaluar el beneficio relativo de PLAVIX® sobre la aspirina en subgrupos individuales de pacientes, el beneficio aparentemente fue mayor en pacientes a los que se reclutó debido a una enfermedad vascular periférica (en especial aquellos que tenían un antecedente de infarto al miocardio) y fue más débil en pacientes con ICTUS. En pacientes que se incluyeron en el estudio con base solamente en un infarto al miocardio reciente, el PLAVIX® no fue numéricamente superior a la aspirina.
En los metaanálisis de los estudios de la aspirina contra placebo en pacientes similares a los del estudio CAPRIE, la aspirina se asoció con una incidencia reducida de eventos aterotrombóticos. Los resultados de estos estudios sugirieron heterogeneidad entre los diferentes grupos de pacientes, con un efecto más fuerte en pacientes con antecedentes de infarto al miocardio y más débil en pacientes con antecedentes de ICTUS, y no discernible en pacientes con un historial de enfermedad vascular periférica. En relación con la comparación inferida de PLAVIX® con el placebo, no hay indicación de heterogeneidad.
El estudio CURE incluyó a 12 562 pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) y que se presentaron dentro de las 24 horas de iniciado el episodio más reciente de dolor de pecho o de síntomas compatibles con un cuadro de isquemia. Se requirió que los pacientes tuvieran ya sea cambios ECG compatibles con una nueva isquemia (sin elevación del segmento ST) o bien, elevación de enzimas cardíacas o de troponina I o T a por los menos dos veces el límite superior de lo normal. La población de pacientes fue predominantemente caucásica (82%) e incluyó a 38% de mujeres y 52% de pacientes con una edad =65 años.
Los pacientes fueron randomizados para recibir PLAVIX® (300 mg como dosis de ataque, seguida de 75 mg/día) o placebo y fueron tratados por lo menos durante un año. Los pacientes también recibieron aspirina (75-325 mg, una vez al día) y otras terapéuticas estándares, tales como heparina. El uso de inhibidores de GPIIb/IIIa no fue permitido durante tres días antes de la randomización.
El número de pacientes que experimentaron el parámetro primario (muerte CV, MI o ictus cerebral) fue de 582 (9,30%) en el grupo tratado con PLAVIX y de 719 (11,41%)en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 20% (CI 95% de 10-28%; p= 0,00009) para el grupo tratado con PLAVIX (ver Cuadro 2).
Al final de 12 meses, el número de pacientes que experimentaron el parámetro coprimario (muerte CV, MI, ictus cerebral o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,54%) en el grupo tratado con PLAVIX® y de 1187 (18,83%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 14% (CI 95% de 6-21%, p=0,0005) para el grupo tratado con PLAVIX® (ver Cuadro 2).
En el grupo tratado con PLAVIX cada componente de los dos parámetros primarios (muerte CV, MI, ictus cerebral, isquemia refractaria) ocurrió menos frecuentemente que en el grupo tratado con placebo.

Cuadro 2
Incidencia de parámetros en el análisis primario de CURE

Parámetros
PLAVIX® (+aspirina)*
(n = 6259)
Placebo (+aspirina)*
(n=6303)