SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
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PLAVIX
Tabletas

CLOPIDOGREL


DESCRIPCION
DESCRIPCIÓN
PLAVIX® (bisulfato de clopido­grel) es un inhibidor de la agregación plaquetaria inducida por ADP que actúa mediante inhibición directa de la unión del difosfato de adenosina (ADP) con su receptor; y de la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa. Químicamente se trata de metil (+)-(S)-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno (3,2-c)piridina-5-(4H)-acetato sulfato (1:1).
La fórmula empírica del bisulfato de clopidogrel es C16 H16 CI NO2 S• H2 SO4 y su peso molecular es 419,9.
La fórmula estructural es la siguiente:



El bisulfato de clopidogrel es un polvo de color blanco a blancuzco. Es prácticamente insoluble en agua a un pH neutro, pero libremente soluble a un pH de 1. También se disuelve libremente en metanol, se disuelve escasamente en cloruro de metileno y es prácticamente insoluble en etil éter. Tiene una rotación óptica específica de aproximadamente +56°.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

ACCIÓN FARMACOLÓGICA
Farmacología clínica:
• Mecanismo de acción: Clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria. Para diversos fármacos, que actúan inhibiendo la función de las plaquetas, se ha podido demostrar que permiten disminuir los eventos mórbidos en las personas que presentan enfermedad vascular ateroescle­rótica establecida, evidenciada por accidente cerebrovascular o ataques isquémicos transitorios, angina inestable, infarto al miocardio, o necesidad de una derivación o angioplastía. Esto indica que las plaquetas participan en la génesis y/o evolución de estos eventos, cuya tasa puede reducirse al inhibir su agregación.
Propiedades farmacodinámicas: Clopido­grel inhibe selectivamente la unión del difosfato de adenosina (ADP) con un receptor plaquetario y la subsecuente activación mediada por ADP del complejo de glicoproteína GPIIb/IIIa, inhibiendo así la agregación plaquetaria. La biotransformación del clopidogrel es necesaria para producir la inhibición de la agregación plaquetaria, pero no se ha aislado al metabolito activo responsable de la actividad del fármaco. Clopidogrel también inhibe la agre­gación plaquetaria inducida por agonistas
dife­rentes al ADP, al bloquear la amplificación de la activación de las plaquetas por el ADP liberado. Clopidogrel no inhibe la actividad de la fosfo­diesterasa.
Clopidogrel actúa modificando irreversiblemente el receptor ADP de las plaquetas. Consecuentemente, las plaquetas expuestas al clopidogrel quedan afectadas por el resto de su periodo de vida.
El efecto antiagregante plaquetario, dependiente de la dosis, puede observarse 2 horas después de la administración de una dosis oral de PLAVIX®. Las dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® al día, inhiben la agregación plaquetaria inducida por ADP en el primer día y la inhibición llega a un estado estable entre los días 3 y 7. En el estado estable, el nivel promedio de inhibición observado con una dosis de 75 mg de PLAVIX® por día, fue de entre 40 y 60%. La agregación plaquetaria y el tiempo de sangrado regresan gradualmente a los valores basales después de que se abandona el tratamiento, en un promedio aproximado de 5 días.
Farmacocinética y metabolismo: Después ­de repetidas dosis orales de 75 mg de clopidogrel (base), las concentraciones en plasma del compuesto primario, el cual no tiene efecto inhibidor de las plaquetas, son muy bajas y en general quedan por debajo del límite de cuantificación (0,00025 mg/L) más allá de las 2 horas posteriores a la dosificación. El clopidogrel se metaboliza exhaustivamente por el hígado. El metabolito circulante principal es un derivado del ácido carboxílico, el cual tampoco tiene efectos sobre la agregación plaquetaria. Representa aproximadamente 85% de los compuestos relacionados con el fármaco que están en circulación en el plasma. Después de la dosis oral de clopidogrel marcado con C14 en humanos, aproxima­damente el 50% se excretó en la orina y aproxi­madamente 46% en las heces, en los 5 días siguientes a la dosificación. La vida media de eliminación del metabolito circulante principal fue de 8 horas después de una sola administración o de administraciones repetidas. La unión covalente con las plaquetas se determinó como 2% del radio­marcado, con una vida media de 11 días.
Efecto de los alimentos: La administración de PLAVIX® con los alimentos no modificó significa­tivamente la biodisponibilidad del clopidogrel, de conformidad con la valoración hecha por la farma­cocinética del principal metabolito circulante.
Absorción y distribución: El clopidogrel se absorbe rápidamente después de la administración oral de dosis repetidas de 75 mg de clopidogrel (base), presentándose los niveles pico en plasma (=3 mg/L) del metabolito circulante principal aproximadamente 1 hora después de la administración. La farmacocinética del metabolito circulante principal es lineal (las concentraciones en plasma aumentan en proporción a la dosis) en el intervalo de dosis de 50 a 150 mg de clopidogrel. La cuantificación de la excreción urinaria de los metabolitos de clopidogrel nos ha permitido saber que la absorción es de por lo menos el 50%.
Clopidogrel y el metabolito circulante principal se unen reversiblemente in vitro con las proteínas de plasma humano (98 y 94%, respectivamente). La unión es no saturable in vitro hasta una concentración de 100 mg/ml.
Metabolismo y eliminación: In vitro e in vivo, el clopidogrel sufre una rápida hidrólisis, dando su derivado de ácido carboxílico.
En el plasma y en la orina también se observa el glucurónido del derivado del ácido carboxílico.
Poblaciones especiales
• Pacientes geriátricos: Las concentraciones en el plasma del metabolito circulante principal son significativamente superiores en personas mayores (=75 años) en comparación con los voluntarios sanos más jóvenes, pero sus niveles en plasma superiores no se asociaron con diferencias en la agregación plaquetaria ni el tiempo de sangrado. No se necesita ajustar la dosis para las personas de edad avanzada.
• Pacientes con insuficiencia renal: Después de dosis repetidas de 75 mg de PLAVIX® por día, los niveles en plasma del metabolito circulante principal fueron inferiores en pacientes con una insu­­ficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 15 ml/min) en comparación con los pacientes con una insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 60 ml/min) o con sujetos sanos. Aunque la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP fue inferior (25%) que la observada en voluntarios sanos, la prolongación del tiempo de sangrado fue similar en voluntarios sanos que recibían 75 mg de PLAVIX® por día. No se necesita ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
• Género: No se observó diferencia significativa en los niveles de plasma del metabolito circulante principal entre hombres y mujeres. En un estudio de comparación pequeño entre hombres y mujeres, se observó menor inhibición de la agregación pla­quetaria inducida por ADP en las mujeres, pero no hubo diferencia en la prolongación del tiempo de sangrado. En un estudio clínico controlado de mucho mayor tamaño (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquémicos: CAPRIE), la incidencia de eventos clínicos aterotrombóticos, de eventos adversos, y de las alteraciones en parámetros de laboratorios, fue similar en hombres y mujeres.
• Raza: No se han estudiado las diferencias farma­cocinéticas que pudieran existir con relación a la raza.
ESTUDIOS CLÍNICOS: La evidencia clínica sobre la eficacia de PLAVIX® se deriva de dos estudios en doble-ciego: El estudio CAPRIE (Clopidogrel contra Aspirina en Pacientes en Riesgo de Eventos Isquémicos) una comparación entre PLAVIX® y aspirina, y el estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevenir Eventos Isquémicos Recurrentes), una comparación entre PLAVIX® y un placebo, ambos administrados con aspirina y otros tratamientos estándares.
El estudio CAPRIE, internacional, con comparación de dos grupos paralelos, doble-ciego, alea­torizado, se efectuó en 19 185 pacientes, en 384 centros, comparando PLAVIX® (75 mg diariamente) con aspirina (325 mg diariamente). Los pacientes aleatorizados tuvieron: 1) historia reciente de infarto al miocardio (dentro de los 35 días anteriores); o 2) historia reciente de un accidente cerebrovascular isquémico (dentro de los 6 meses anteriores) con signos neurológicos resi­duales de por lo menos una semana de evolución; o 3) enfermedad arterial periférica establecida objetivamente.
Los pacientes recibieron tratamiento, asignado alea­toriamente, en un promedio de 1,6 años (máximo de 3 años).
El parámetro de evaluación principal del estudio fue el tiempo transcurrido hasta la primera ocurrencia de un nuevo accidente cerebrovascular isquémico ICTUS (fatal o no), un nuevo infarto al miocardio (fatal o no) u otro tipo de muerte vascular. Las muertes que no podían atribuirse fácilmente a causas no vasculares se clasificaron todas como vasculares.

Cuadro 1
Eventos resultantes del análisis primario en el estudio CAPRIE

PLAVIX®
ASPIRINA
Pacientes
9599
9586
ICTUS (fatal o no)
438 (4,6%)
461 (4,8%)
MI (fatal o no)
275 (2,9%)
333 (3,5%)
Otras muertes vasculares
226 (2,4%)
226 (2,4%)
Total
939 (9,8%)
1020 (10,7%)

Como se muestra en el cuadro PLAVIX® se asoció con una menor incidencia de eventos resultantes de cualquier clase. La reducción del riesgo global (9,78% contra 10,64%) fue de 8,7% P=0,045. Se obtuvo resultados similares cuando se tomó en cuenta la morbimortalidad por todas las causas y los ICTUS por todas las causas en lugar de únicamente la morbimortabilidad vascular e ICTUS isquémicos (reducción de riesgo 6,9%). En pacientes que sobrevivieron a un infarto al miocardio o a un ICTUS durante el estudio, la incidencia de
eventos subsecuentes fue una vez más menor para el grupo de PLAVIX®. Las curvas que muestran la tasa del evento global se muestran en la figura.
Las curvas tiempo al evento se separan en forma temprana y continúan de manera divergente durante el período de seguimiento de 3 años.
Figura 1
Eventos vasculares fatales o no en el estudio CAPRIE




Aunque la significancia estadística favorece al PLAVIX® sobre la aspirina en forma marginal (P=0,045) y representa el resultado de un solo ensayo que no se repitió, el fármaco de comparación, la aspirina, es por sí mismo efectivo (contra placebo) en la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con reciente infarto del miocardio o accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la diferencia entre PLAVIX® y placebo, aunque no se midió directamente, es considerable.
El estudio CAPRIE incluyó una población que se aleatorizó con base en 3 criterios de inclusión.
La eficacia del PLAVIX® con relación a la aspirina fue heterogénea entre estos grupos aleatorizados (P=0,043). No está claro si esta diferencia es real o atribuible a la suerte. Aunque el estudio CAPRIE no se diseñó para evaluar el beneficio relativo de PLAVIX® sobre la aspirina en subgrupos individuales de pacientes, el beneficio aparentemente fue mayor en pacientes a los que se reclutó debido a una enfermedad vascular periférica (en especial aquellos que tenían un antecedente de infarto al miocardio) y fue más débil en pacientes con ICTUS. En pacientes que se incluyeron en el estudio con base solamente en un infarto al miocardio reciente, el PLAVIX® no fue numéricamente superior a la aspirina.
En los metaanálisis de los estudios de la aspirina contra placebo en pacientes similares a los del estudio CAPRIE, la aspirina se asoció con una incidencia reducida de eventos aterotrombóticos. Los resultados de estos estudios sugirieron heterogeneidad entre los diferentes grupos de pacientes, con un efecto más fuerte en pacientes con antecedentes de infarto al miocardio y más débil en pacientes con antecedentes de ICTUS, y no discernible en pacientes con un historial de enfermedad vascular periférica. En relación con la comparación inferida de PLAVIX® con el placebo, no hay indicación de heterogeneidad.
El estudio CURE incluyó a 12 562 pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) y que se presentaron dentro de las 24 horas de iniciado el episodio más reciente de dolor de pecho o de síntomas compatibles con un cuadro de isquemia. Se requirió que los pacientes tuvieran ya sea cambios ECG compatibles con una nueva isquemia (sin elevación del segmento ST) o bien, elevación de enzimas cardíacas o de troponina I o T a por los menos dos veces el límite superior de lo normal. La población de pacientes fue predominantemente caucásica (82%) e incluyó a 38% de mujeres y 52% de pacientes con una edad =65 años.
Los pacientes fueron randomizados para recibir PLAVIX® (300 mg como dosis de ataque, seguida de 75 mg/día) o placebo y fueron tratados por lo menos durante un año. Los pacientes también recibieron aspirina (75-325 mg, una vez al día) y otras terapéuticas estándares, tales como heparina. El uso de inhibidores de GPIIb/IIIa no fue permitido durante tres días antes de la randomización.
El número de pacientes que experimentaron el parámetro primario (muerte CV, MI o ictus cerebral) fue de 582 (9,30%) en el grupo tratado con PLAVIX y de 719 (11,41%)en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 20% (CI 95% de 10-28%; p= 0,00009) para el grupo tratado con PLAVIX (ver Cuadro 2).
Al final de 12 meses, el número de pacientes que experimentaron el parámetro coprimario (muerte CV, MI, ictus cerebral o isquemia refractaria) fue de 1035 (16,54%) en el grupo tratado con PLAVIX® y de 1187 (18,83%) en el grupo tratado con placebo, con una reducción del riesgo relativo de 14% (CI 95% de 6-21%, p=0,0005) para el grupo tratado con PLAVIX® (ver Cuadro 2).
En el grupo tratado con PLAVIX cada componente de los dos parámetros primarios (muerte CV, MI, ictus cerebral, isquemia refractaria) ocurrió menos frecuentemente que en el grupo tratado con placebo.

Cuadro 2
Incidencia de parámetros en el análisis primario de CURE

Parámetros
PLAVIX® (+aspirina)*
(n = 6259)
Placebo (+aspirina)*
(n=6303)
Reducción de riesgo relativo (%)
(CI 95%)
Parámetro primario (muerte cardiovascular MI, ictus) 582 (9,3%) 719 (11,4%) 20% (10,3, 27,9) p=0,00009
Parámetro coprimario (muerte cardiovascular, MI, ictus, isquemia refractaria) 1035 (16,5%) 1187 (18,8%) 14% (6,2; 20,6) p=0,00052
Todos los incidentes parámetros individuales: †
Muerte CV
Infarto de miocardio (MI)
Ictus cerebral
Isquemia refractaria

318 (5,1%)
324 (5,2%)
75 (1,2%)
544 (8,7%)

345 (5,5%)
419 (6,6%)
87 (1,4%)
587 (9,3%)

7% (-7,7; 20,8)
23% (11,0; 33,4)
14% (-17,7; 36,6)
7% (-4,0; 18,0)

* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.
† Los componentes individuales no representan un fraccionamiento de los parámetros primarios y coprimarios, sino más bien el número total de sujetos que experimentaron un incidente durante el curso del estudio.
Los beneficios de PLAVIX® se mantuvieron durante todo el curso del ensayo (hasta 12 meses).

Figura 2
Muerte cardiovascular, infarto de miocardio (MI) e ictus cerebral en el estudio CURE



En el estudio CURE, el uso de PLAVIX® estuvo asociado con una baja incidencia de muerte CV,MI o ictus cerebral en poblaciones de pacientes con diferentes características, como se muestra en la Figura 3.
Los beneficios asociados con PLAVIX® fueron independientes del uso agudo y a largo plazo de otras terapias cardiovasculares, que incluyeron: Heparina/LMWH (heparinas de bajo peso molecular), inhibidores I.V. de glicoproteínas IIb/IIIa (GPIIb/IIIa), medicamentos hipolipemiantes, beta-bloqueadores e inhibidores de ACE.
La eficacia de PLAVIX® fue observada indepen­dientemente de la dosis de ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día).
El uso de anticoagulantes orales, medicamentos antiagregantes plaquetarios no estudiados y NSAIDs (antiinflamatorios no esteroideos) crónicos, no estuvo permitido en el estudio CURE.

Figura 3
Relación aleatoria de características basales de los pacientes y medicaciones / intervenciones concomitantes durante el estudio para el ensayo CURE

 
n
Porcentaje de incidentes
PLAVIX® (+aspirina)*
Placebo (+aspirina)*
PLAVIX®  superior
Placebo superior
Características basales
Diagnosis de conjunto
Sin Onda
Q Ang. inest.
Otros
12562
3296
8298
968
9,3
12,7
7,3
15,1
11,4
15,5
8,7
19,7
Elev. enzimas card. No
9361
3176
8,8
10,7
10,9
13
Depresión ST >1,0 mm No
7273
5288
7,5
11,8
8,9
14,8
Diabetes No
9721
2840
7,9
14,2
9,9
16,7
MI previo No
8517
4044
7,8
12,5
9,5
15,4
Ictus previo No
12055
506
8,9
17,9
11
22,4
Medicación/Terapia concomitante
Heparina/LMWH No
951
11611
4,9
9,7
7,7
11,7
Aspirina <100 mg
100-200 mg
>200 mg
1927
7428
3201
8,6
9,2
9,9
9,7
10,9
13,7
Antagonista GPIIb/IIIA No
11739
823
8,9
15,7
10,8
19,2
Beta-bloqueadores No
2032
10630
9,9
9,2
12
11,3
Inhibidores ACE No
4813
7749
6,3
11,2
8,1
13,5
Hipolipemiantes No
4461
8101
10,9
8,4
13,1
10,6
PTCA/CABG No
7977
4585
8,1
11,4
10
13,8

* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.           
El uso de PLAVIX®  en el estudio CURE estuvo asociado con una reducción en el uso de la terapia  trombolítica (71 pacientes [1,1%] en el grupo PLAVIX®; 126 pacientes [2,0%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo: 43%; p=0,0001) y de inhibidores de GPIIb/IIIa (369 pacientes [5,9%] en el grupo PLAVIX®, 454 pacientes [7,2%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo: 18%: p=0,003). El uso de PLAVIX®  en el estudio CURE no tuvo impacto en el número de pacientes tratados con CABG (injerto de by-pass en arteria coro­naria) o PCI (intervención coronaria percutánea) (con o sin stent), (2253 pacientes [36,0%] en el grupo PLAVIX®, 2324 pacientes [36,9%] en el grupo placebo; reducción del riesgo relativo: 4,0%; p=0,1658).


INDICACIONES
INDICACIONES Y USO: PLAVIX® (bisulfato de clopi­dogrel) está indicado para la reducción de los incidentes ateroscleróticos, como se expone a continuación:
• MI reciente, ictus reciente o enfermedad arte­rial periférica establecida: En los pacientes con una historia de infarto de miocardio (MI) e ictus cerebral reciente o enfermedad arterial periférica establecida, PLAVIX® ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de nuevo ictus isquémico (fatal o no), nuevo MI (fatal o no) y otras muertes vasculares.
• Síndrome coronario agudo: En los pacientes con un síndrome coronario agudo (angina inestable/MI sin onda Q), incluyendo a pacientes que han estado siendo manejados médicamente y aquellos que han sido manejados con una intervención coronaria percutánea (con o sin stent) o CABG, PLAVIX® ha demostrado que reduce la tasa de un parámetro combinado de muerte cardio­vascular; MI o ictus cerebral, así como la tasa de un parámetro combinado de muerte car­diovascular; MI ictus cerebral o isquemia refractaria.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: El uso de PLAVIX® está contraindicado en las siguientes condiciones:
• Hipersensibilidad a la substancia activa o a cualquier componente del producto.
• Sangrado patológico activo, por ejemplo úlcera o hemorragia intracraneal.

ADVERTENCIAS: Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT): La PTT ha sido informada raramente después de utilizar PLAVIX®, a veces, después de una exposición corta ( La PTT es una condición grave que requiere ser tratada prontamente. Se caracteriza por trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática (esquistocitos [glóbulos rojos fragmentados] vistos sobre frotis de sangre periférica), hallazgos neurológicos, disfunción renal y fiebre. La PTT no ha sido vista durante los ensayos clínicos de clopidogrel, los cuales han incluido a más de
17 500 pacientes tratados con clopidogrel. Sin embargo, en la experiencia de poscomercialización a nivel mundial, la PTT ha sido informada a una tasa de alrededor de cuatro casos por millón de pacientes expuestos, o alrededor de 11 casos por millón de pacientes/año. Los antecedentes hacen pensar que la tasa es de alrededor de cuatro casos por millón de personas/año.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES:

Generales: Al igual que con otros antiagregantes plaquetarios, PLAVIX® debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en riesgo de sangrado por trauma, cirugía u otra condición patológica. Si a un paciente se le va a practicar una cirugía electiva y no se desea el efecto antiagregante plaquetario, PLAVIX® debe suspenderse 5 días antes de la cirugía.

Sangrado GI: PLAVIX® prolonga el tiempo de sangrado. En el estudio CAPRIE, PLAVIX® se asoció con una tasa de sangrado gastrointestinal de 2,0% contra 2,7% en la aspirina. En el estudio CURE, la incidencia de mayor sangrado gastrointestinal fue de 1,3% contra 0,7% (PLAVIX®+ aspirina contra placebo + aspirina, respectivamente).
PLAVIX® debe utilizarse con precaución en pacientes que tienen lesiones que son propensas a sangrar (p. ej., úlceras). Los fármacos que pudieran inducir estas lesiones deben utilizarse con precaución en pacientes que toman PLAVIX®.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: Se tiene poca experiencia en pacientes con enfermedad hepática grave, quienes pueden presentar diátesis hemorrágica.
PLAVIX® debe utilizarse con precaución en este tipo de población.
Información para los pacientes: Los pacientes deben estar al tanto de que, cuando han estado tomando PLAVIX® puede requerirse de un tiempo mayor al normal para detener un sangrado, y que deben reportar a su médico cualquier sangrado anormal. Los pacientes deben informar a los médicos y a los dentistas que están tomando PLAVIX antes de que se programe cualquier cirugía y antes de que se les administre un nuevo fármaco.

EFECTOS ADVERSOS

REACCIONES ADVERSAS: PLAVIX® se ha evaluado respecto a su seguridad en más de 17 500 pacientes, incluyendo más de 9000 pacientes tratados por 1 año o más.
La tolerabilidad global de PLAVIX® en CAPRIE fue similar a la de la aspirina, sin importar la edad, género y raza, con una incidencia aproximadamente igual (13%) de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas. Los eventos adversos clíni­camente importantes observados en los estudios CAPRIE y en CURE se discuten a continuación.
Hemorragias: En pacientes que recibieron PLAVIX® en el estudio CAPRIE, se presentaron hemorragias gastrointestinales en un 2% y requirieron hospitalización el 0,7%. En pacientes que recibieron aspirina, las tasas correspondientes fueron de 2,7% y 1,1%, respectivamente. La incidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,4% para PLAVIX® en comparación con 0,5% para la aspirina.
En el estudio CURE, el uso de PLAVIX® con aspirina estuvo asociado a un aumento de hemorragias en comparación al de placebo con aspirina (ver Cuadro 3). Hubo un exceso de hemorragias graves en los pacientes que recibieron PLAVIX® con aspirina, en comparación con el placebo más aspirina, primordialmente gastrointestinales y en los sitios de punción. La incidencia de hemorragia intracraneal (0,1%) y de hemorragia fatal (0,2%) fue la misma en ambos grupos.
En el Cuadro 3, se describe la incidencia de hemorragias en los pacientes que recibieron ambos medicamentos, PLAVIX® y aspirina, en CURE.

Cuadro 3
Incidencia de complicaciones hemorrágicas en CURE (% de pacientes)

Incidente
PLAVIX®
(+aspirina)*
(n=6259)
Placebo
(+aspirina)*
(n=6303)
Valor p
Hemorragias graves †
3,7 ‡
2,7§
0,001
•  Que amenazan la vida
– Fatal
– Caída de hemoglobina de 5 g/dL
– Que requiere intervención quirúrgica
– Ictus hemorrágico
– Que requiere agentes inotrópicos
– Que requiere transfusión (a ≥4 unidades)
2,2
0,2
0,9
0,7
0,1
0,5
1,2
1,8
0,2
0,9
0,7
0,1
0,5
1,0
0,13
Otras hemorragias graves
• Significativamente incapacitante
• Hemorragia intraocular con pérdida significativa de la visión
• Que requiere 2-3 unidades de sangre
1,6
0,4
0,05
1,3
1,0
0,3
0,03
0,9
0,005
 
Hemorragias menores
5,1
2,4
<0,001

* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.
† Hemorragias que amenazan la vida y otras hemorragias graves.
‡ La tasa de incidentes hemorrágicos graves para PLAVIX® + aspirina, fue dependiente de la dosis de aspirina: <100 mg=2,6%; 100-200 mg = 3,5%; >200 mg= 4,9%.
§ La tasa de incidentes hemorrágicos graves para placebo + aspirina, fue dependiente de la dosis de aspirina: <100 mg=2,0%; 100-200 mg=
2,3 %; >200 mg = 4,0%. Han llevado a la interrupción de la medicación en estudio.
El noventa y dos por ciento (92%) de los pacientes en el estudio CURE recibió heparina/LMWH, y la tasa de hemorragias en estos pacientes fue similar a los resultados de conjunto.
No hubo un exceso de hemorragias graves dentro de los siete días después de la cirugía de injerto de by-pass coronario en los pacientes en los que la terapia fue interrumpida más de cinco días antes de la cirugía (tasa de incidentes para PLAVIX® + aspirina: 4,4%; para placebo + aspirina: 5,3%).
En los pacientes que fueron mantenidos bajo terapia dentro de los cinco días antes de la cirugía de injerto de by-pass, la tasa de incidentes para PLAVIX® + aspirina fue de 9,6% y para placebo + aspirina, de 6,3%.
Neutropenia/Agranulocitosis: La ticlopi­dina, un fármaco químicamente similar a PLAVIX®, está asociada con una tasa de 0,8% de neutropenia grave (menos de 450 neutrófilos/µm). En CAPRIE, se observó neutropenia grave en seis pacientes, cuatro de PLAVIX® y dos de aspirina.
Dos de los 9599 pacientes que recibieron PLAVIX® y ninguno de los 9586 pacientes que recibieron aspirina presentaron cuentas de neutrófilos de cero.
Uno de los cuatro pacientes de PLAVIX® en CAPRIE estaba recibiendo quimioterapia citotóxica, y otro se recuperó y regresó al estudio después de un tratamiento de interrupción sólo temporal con PLAVIX®. En CURE, los números de pacientes con trombocitopenia (19 PLAVIX® + aspirina contra 24 placebo+ aspirina) o neutro­penia (3 contra 3) fueron similares.
Aunque el riesgo de mielotoxicidad con PLAVIX® aparentemente es bastante bajo, esta posibilidad deberá considerarse cuando un paciente que recibe PLAVIX® demuestre fiebre u otros signos de infección.
Gastrointestinal: En forma global, la incidencia de eventos gastrointestinales (por ejemplo, dolor abdominal, dispepsia, gastritis y constipación) en pacientes que recibieron PLAVIX® fue de 27,1%, en comparación con 29,8% en los que reciben aspirina en el estudio CAPRIE. La incidencia de estos eventos gastroin­testinales en el estudio CURE, en los pacientes que recibieron PLAVIX® + aspirina estaba de 11,7% en comparación con 12,5% para pacientes, que recibieron placebo+ aspirina.
En el estudio CAPRIE, la incidencia de úlceras pépticas, gástricas o duodenal fue de 0,7% para PLAVIX® y de 1,2% para aspirina. En el estudio CURE, la incidencia de úlceras pépticas, gástricas o duodenal fue de 0,4% para PLAVIX® + aspirina y de 0,3% para placebo+ aspirina.
En el estudio CAPRIE, los casos de diarrea se reportaron en 4,5% de los pacientes del grupo de PLAVIX® en comparación con 3,4% de los del grupo de aspirina. Sin embargo, estos casos muy raramente fueron graves (PLAVIX®= 0,2% y aspirina= 0,1%). En el estudio CURE, la incidencia de diarreas para pacientes recibiendo PLAVIX® + aspirina fue de 2,1% en comparación con 2,2% para pacientes recibiendo placebo + aspirina.
En el estudio CAPRIE, la incidencia de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales fue de 3,2% para PLAVIX® y de 4,0% aspirina . En el estudio CURE, la incidencia de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a reacciones adversas gastrointestinales fue de 0,9% para PLAVIX® + aspirina, en comparación con 0,8% para pacientes que recibían placebo + aspirina
Urticaria y otros trastornos de la piel: En el estudio CAPRIE, la incidencia de trastornos de la piel y otros trastornos de tipo cutáneo en pacientes que reciben PLAVIX® fue de 15,8% (0,7% graves); la tasa correspondiente para los pacientes de aspirina fue de 13,1% (0,5% graves). En el estudio CURE, la incidencia de urticaria u otros trastornos cutáneos fue de 4,0% para PLAVIX® + aspirina, en comparación con 3,5% para pacientes recibiendo placebo + aspirina.
En el estudio CAPRIE, la tasa global de los pa­cientes que abandonaron el tratamiento debido a trastornos cutáneos o de la piel fue de 1,5% para PLAVIX® y de 0,8% para aspirina.
En el estudio CURE, la tasa global de los pacientes que abandonaron el tratamiento debido a tras­tornos cutáneos o de la piel fue de 0,7% para PLAVIX® + aspirina, en comparación con 0,3% para pacientes recibiendo placebo + aspirina.
En la tabla siguiente se enlistan aquellos efectos adversos que se presentaron con una frecuencia =2,5% en los pacientes bajo tratamiento con PLAVIX® en el estudio CAPRIE, independientemente de si a juicio del investigador no estuvieron relacionados con la administración de clopidogrel. La duración media de la terapia fue de 20 meses, con un máximo de 3 años.

Cuadro 4
Efectos adversos que ocurrieron en =2,5% de los pacientes con PLAVIX®

Sistema corporal incidente
Incidencia en %
(% de abandonos)
PLAVIX® (n=9599)
Aspirina (n=9586)
Cuerpo en forma integral trastornos generales
Dolor de pecho 8,3 (0,2) 8,3 (0,3)
Lesiones accidentales 7,9 (0,1) 7,3 (0,1)
Síntomas tipo influenza 7,5 (<0,1) 7,0 (<0,1)
Dolor 6,4 (0,1) 6,3 (0,1)
Fatiga 3,3 (0,1) 3,4 (0,1)
Trastornos cardiovasculares, general
Edema 4,1 (<0,1) 4,5 (<0,1)
Hipertensión 4,3 (<0,1) 5,1 (<0,1)
Trastorno del Sistema Nervioso Central y periférico
Cefalea 7,6 (0,3) 7,2 (0,2)
Mareos 6,2 (0,2) 6,7 (0,3)
Trastornos del sistema gastrointestinal
Dolor abdominal 5,6 (0,7) 7,1 (1,0)
Dispepsia 5,2 (0,6) 6,1 (0,7)
Diarrea 4,5 (0,4) 3,4 (0,3)
Náuseas 3,4 (0,5) 3,8 (0,4)
Trastornos metabólicos y nutricionales
Hipercolesterolemia 4,0 (0) 4,4 (<0,1)
Trastornos del sistema musculoesquelético
Artralgia 6,3 (0,1) 6,2 (0,1)
Dorsalgia 5,8 (0,1) 5,3 (<0,1)
Trastornos de las plaquetas, sangrado y coagulación
Púrpura 5,3 (0,3) 3,7 (0,1)
Epistaxis 2,9 (0,2) 2,5 (0,1)
Trastornos psiquiátricos
Depresión 3,6 (0,1) 3,9 (0,2)
Trastornos del sistema respiratorio
Infección respiratoria superior 8,7 (<0,1) 8,3 (<0,1)
Disnea 4,5 (0,1) 4,7 (0,1)
Rinitis 4,2 (0,1) 4,2 (<0,1)
Bronquitis 3,7 (0,1) 3,7 (0)
Tos 3,1 (<0,1) 2,7 (<0,1)
Trastornos de la piel y de tipo cutáneo
Urticaria 4,2 (0,5) 3,5 (0,2)
Prurito 3,3 (0,3) 1,6 (0,1)
Trastornos del sistema urinario 
Infección del tracto urinario 3,1 (0) 3,5 (0,1)

* La incidencia de abandono, sin importar la relación con la terapia, se muestra entre paréntesis.
En el ensayo clínico controlado CURE, ocurrieron incidentes adversos que estuvieron relacionados con PLAVIX® en =2,0% de los pacientes tratados con este producto, los cuales se detallan a continuación, en comparación con los del grupo de placebo.

Cuadro 5
Incidentes adversos ocurridos en =2,0% de los pacientes tratados con PLAVIX®

Sistema corporal incidente
% de incidencia
(% de abandonos)
PLAVIX®
(+ aspirina)*
(n=6259)
Placebo
(+aspirina)*
(n=6303)
El cuerpo como todo - desórdenes generales
Dolor de pecho 2,7 (<0,1) 2,8 (0,0)
Desórdenes del Sistema Nervioso Central y periférico
Cefalea 3,1 (0,1) 3,2 (0,1)
Mareos 2,4 (0,1) 2,0 (<0,1)
Desórdenes del aparato gastrointestinal
Dolor abdominal 2,3 (0,3) 2,8 (0,3)
Dispepsia 2,0 (0,1) 1,9 (<0,1)
Diarrea 2,1 (0,1) 2,2 (0,1)

* Se usaron otras terapias estándares si eran apropiadas.
Otras experiencias adversas de importancia potencial se presentaron en 1 a 2,5% de los pacientes que recibían PLAVIX® en los estudios clínicos controlados CAPRIE o CURE y se enlistan a continuación, sin importar la relación con PLAVIX®. En general, la incidencia de estos eventos fue similar en el grupo tratado con ácido acetilsalicílico (en CAPRIE) o placebo + aspirina (en CURE):
• Trastornos del Sistema Nervioso autónomo: Sín­cope, palpitación.
• Cuerpo en forma integral, trastornos generales: Astenia, fiebre, hernia.
• Tras­tor­nos cardiovasculares: Insuficiencia cardíaca.
• Trastornos del Sistema Nervioso Central y periférico: Calam­bres en piernas, hipoestesia, neuralgia, parestesia, vértigo.
• Trastornos del sistema gastrointestinal: Constipación, vómito.
• Trastornos en el pulso y ritmo cardíaco: Fibrilación atrial auricular.
• Trastornos en el sistema biliar y el hígado: Aumento de enzimas hepáticas.
• Trastornos metabólicos y nutri­cionales: Gota, hiperuri­cemia, aumento en el nitrógeno no proteico (NPN).
• Trastornos en el sistema musculo­esquelético: artritis, artrosis.
• Trastornos en la coagulación, sangrado y plaquetas: Hemo­rragia GI, hematoma, disminución de pla­quetas.
• Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, insomnio.
• Trastornos en eritrocitos: Anemia.
• Trastornos en el sistema respiratorio: Neumonía, sinusitis.
• Trastornos cutáneos y en la piel: Eccema, ulceración de la piel.
• Trastornos en el sistema urinario: Cistitis.
• Trastornos en la visión: Cataratas, conjuntivitis.
Otros efectos adversos potencialmente serios que pueden ser de interés clínico, pero que se reportan muy raramente (menos de 1%) en los pacientes que reciben PLAVIX® en CAPRIE o CURE se mencionan a continuación, sin importar su relación con PLAVIX®. En general, la incidencia de estos eventos fue similar para el grupo de aspirina (en CAPRIE) o placebo + aspirina (en CURE).
• Cuerpo en forma integral: Reacciones alérgicas, necrosis isquémica.
• Trastornos cardiovasculares: Edema generalizado.
• Trastornos del sistema gas­tro­in­testinal: Úlcera gástrica perforada, gastritis hemorrágica, úlcera hemorrágica GI superior.
• Trastornos en el sistema biliar y el hígado: Bilirrubine­mia, hepatitis infecciosa, hígado graso.
• Trastornos de plaquetas, sangrado y coagulación: Hemartrosis, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, hemorragia retro­peritoneal, hemorragia de heridas quirúrgicas, hemorragia ocular, hemorragia pul­monar, púrpura alérgica, trom­bocitopenia.
• Trastornos en eritrocitos: Anemia aplástica, anemia hipo­­crómica.
• Trastornos en el sistema repro­ductor femenino: Menorragia.
• Trastornos en el sistema respiratorio: Hemotórax.
• Trastornos cutáneos y de la piel: Erupciones bullosas, urticaria eritematosa, urticaria máculo-popular, urticaria.
• Trastornos en el sistema urinario: Función renal anormal, insu­ficiencia renal aguda.
• Trastornos en el sistema re­ticuloendotelial y leucocitos: Agranulocitosis, gra­­nu­­lo­­cito­penia, leucemia, leuco­penia, neutropenia.
Experiencia poscomercialización: Los incidentes que siguen han sido informados espon­táneamen­te en la experiencia mundial de posco­mer­cialización: fiebre, casos muy raros de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, broncospasmo y reacciones anafi­lactoides. También se han informado casos sospechosos de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) como parte de la experiencia mundial de poscomercialización (ver Advertencias).


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIÓN DE FÁRMACOS
El estudio de las interacciones de fármacos específicos proporcionó los siguientes resultados:

Aspirina: La aspirina no modifica la inhibición mediada por el clopi­dogrel en la agregación plaquetaria inducida por el ADP.
La administración concomitante de 500 mg de aspirina dos veces al día, por 1 día, no aumentó de manera significativa la prolongación del tiempo de sangrado inducida por PLAVIX®.
PLAVIX® potencia el efecto de la aspirina en la agregación plaquetaria inducida por el colágeno.
PLAVIX® y aspirina fueron administrados juntos hasta un año.

Heparina: En un estudio en voluntarios saludables, el uso concomitante de PLAVIX® no hizo necesario modificar la dosis de heparina ni alteró el efecto de la heparina en la coagulación. La coadministración de heparina no tiene efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por PLAVIX®.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): En voluntarios sanos que reciben na­proxén, la administración concomitante estuvo asociada con una tasa mayor de sangrado gastro­intestinal oculto. AINEs y PLAVIX® deben coadministrarse con precaución.

Warfarina: La seguridad de la coadministración de PLAVIX® con warfarina no se ha establecido. Consecuentemente, la administración concomitante de estos dos agentes debe efectuarse con suma precaución (ver Precauciones generales).

Otras terapias concomitantes: No hay inte­rac­cio­nes farmacodinámicas clínicamente signifi­cantes que se hayan observado
cuando el PLAVIX® se coadmi­nistra con atenolol, nifedipina, o con ate­nolol y nifedipina juntos.
La actividad farmacodinámica de PLAVIX® tam­poco se vio significativamente influida por la coadministración de fenobarbital, cimetidina o estrógeno.
La farmacocinética de la digoxina o la teofilina no se modificó por la coadministración de PLAVIX®.
A una alta concentración in vitro, el clopidogrel inhibe el citocromo P450 (2C9).
Consecuentemente, PLAVIX® puede interferir con el metabolismo de fenitoína, tamoxifén, tolbu­tamida, warfarina, torsemida, fluvastatina y ­muchos agentes antiinflamatorios no esteroideos, pero no hay datos que permitan predecir la magnitud de estas interacciones. Debe tenerse precaución al utilizar PLAVIX® concomitantemente con cualquiera de estos fár­macos.
Además de los estudios de interacción específica anteriores, los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos con PLAVIX® recibieron una variedad de medicaciones concomitantes, entre las que se incluyen diuréticos, agentes beta-bloqueadores, inhibidores de la enzima conver­tidora de la angio­tensina, antagonistas del calcio, hipolipemiantes, vasodilatadores coronarios, agentes antidiabéticos (incluyendo insulina), agentes antiepilépticos y terapias de reemplazo hormonal, heparinas (no fraccionadas y HBPM) y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas.
El uso de anticoagulantes orales, de productos antiplaquetarios no estudiados y de AINEs crónicos no estaba permitido en CURE y no existen datos sobre su uso concomitante con clopidogrel.

Interacciones del fármaco en pruebas de laboratorio: No se conoce ninguna.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: No hubo evidencia de tumorige­nicidad cuando se administró el clopidogrel durante 78 semanas en ratones y durante 104 semanas en ratas a dosis de hasta 77 mg/kg por día, lo que representaba exposiciones del plasma mayores a 25 veces las correspondientes para el humano en una dosis diaria recomendada de 75 mg.
Clopidogrel no fue genotóxico en cuatro pruebas in vitro (prueba Ames, prueba de reparación ADN en hepatocitos de rata, ensayo de mutación genética en fibroblastos de hámster chino y análisis de cromosoma metafase de linfocitos humanos) y en una prueba in vivo (prueba de micronúcleo por ruta oral en ratones).
Se encontró que el clopidogrel no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho y hembra en dosis orales de hasta 400 mg/kg por día (52 veces la dosis recomendada en humanos en una base de mg/m2).

Embarazo: Categoría B de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción efectuados en ratas y conejos a dosis de hasta 500 y 300 mg/kg/día ­(respectivamente, 65 y 78 veces la dosis humana diaria recomendada con una base de mg/m2) no revelaron evidencias de alteración de la fertilidad o feto­toxi­cidad debido al clopidogrel. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien contro­lados en mujeres embarazadas. Como los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de una respuesta humana, PLAVIX® debe utili­zar­se durante el embarazo sólo si está claramente necesario.

Lactancia: Los estudios en ratas han mostrado que el clopidogrel y/o sus metabolitos se excretan en la leche. No se sabe si este fármaco es excretado en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, así como a la posibilidad de reacciones adversas serias en los lactantes, debe tomarse la decisión de detener la lactancia o bien de abandonar el fármaco tomando en cuenta la importancia del fármaco para la mujer lactante.

Uso pediátrico: La seguridad y efectividad en población pediátrica no se han establecido.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: Se reportó un caso de sobredosis deliberada con PLAVIX® en el estudio clínico controlado grande CAPRIE. Una mujer de 34 años tomó una sola dosis de 1050 mg de PLAVIX® (equivalente a 14 tabletas estándar de 75 mg). No hubo eventos adversos asociados. No se instituyó una terapia especial y se recuperó sin secuelas.
No hubo efectos adversos reportados después de una sola administración de 600 mg (equivalente a 8 tabletas estándar de 75 mg) de PLAVIX® en voluntarios saludables. El tiempo de sangrado se prolongó en un factor de 1,7 que fue similar al observado típicamente con las dosis terapéuticas de 75 mg de PLAVIX® al día.
Una sola dosis oral de clopidogrel a1500 o 2000 mg/kg fue letal en ratones y en ratas, y a 3000 mg/kg en mandriles. Los síntomas de toxicidad aguda fueron vómito (en mandriles), postración, dificultad respiratoria y hemorragias gastro­intestinales en todas las especies.

Recomendaciones acerca del tratamiento específico: Con base en la plausibilidad biológica, puede ser adecuada una transfusión de plaquetas para invertir los efectos farmacológicos de PLAVIX® si se requiere de una inversión rápida.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIS Y VÍAS DE ADMINISTRACIÓN: Reciente infarto del miocardio, reciente accidente cerebrovas­cular isquémico o enfermedad arterial establecida.
La dosis recomendada de PLAVIX® es de 75 mg una vez al día.

Síndrome coronario agudo: Para los pacientes con un síndrome coronario agudo (angina inestable/MI sin onda Q), el tratamiento con PLAVIX® debe iniciarse con una dosis de ataque único de 300 mg, seguida luego por la administración de 75 mg al día. La aspirina (75 mg-325 mg una vez al día) debe iniciarse y continuarse en combinación con PLAVIX®. En el estudio CURE, la mayoría de pacientes con síndrome coronario agudo, también recibieron heparina en forma aguda (ver Estudios clínicos).
Se puede administrar PLAVIX® con alimentos o sin ellos.
No se necesita ajustar la dosis para pacientes de edad avanzada o pacientes con enfermedad renal (ver Farmacología clínica: Poblaciones especiales).

Cómo se suministra: PLAVIX® está disponible en forma de una tableta recubierta con una película de color rosa, de forma biconvexa y redondeada, grabada con “75” en un lado y “1171” en el otro. Las tabletas se proporcionan en blísteres con 14.

ALMACENAMIENTO
PRECAUCIONES DE CONSERVACIÓN: Se conserva a 25 °C (77 °F); transporte permitido entre
15-30 °C (59-86 °F).

Importado por:
SANOFI-AVENTIS DEL PERÚ S.A.
Calle Los Sauces 374 Torre Roja
Piso 3, San Isidro, Telf.: 411-4710
Lima 27, Perú

PRESENTACIÓN