BOEHRINGER INGELHEIM (QUÍMICA SUIZA S.A.)
LIMA
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SIFROL
Comprimidos

PRAMIPEXOL, DICLORHIDRATO MONOHIDRA


COMPOSICIÓN
Concentración 0,250 mg:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Pramipexol diclorhidrato monohidrato 0,250 mg en un excipiente de manitol, almidón de maíz, sílice coloidal, polividona y estearato de magnesio, c.s.

Concentración 1 mg:
Cada COMPRIMIDO contiene:
Pramipexol diclorhidrato monohidrato 1 mg en un excipiente de manitol, almidón de maíz, sílice coloidal, polividona y estearato de magnesio, c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Agonista dopaminérgico no ergolínico de alta especificidad para los receptores de la subfamilia D2.

FARMACOCINÉTICA: Pramipexol se absorbe completa y rápidamente luego de la administración oral, alcanzando su pico de concentración en plasma aproximadamente a las 2 horas. La biodisponibilidad absoluta es superior al 90%. La ingesta simultánea de comidas no afecta su absorción. Pramipexol muestra una cinética lineal y una variación de los niveles plasmáticos interpaciente relativamente pequeña. Es metabolizado sólo en pequeña extensión. La excreción renal de pramipexol sin metabolizar, principal ruta de eliminación, es de aproximadamente el 80% de la dosis. El clearance total de pramipexol es aproximadamente 500 ml/min y el clearance renal de 400 ml/min. La vida media de eliminación varía de 8 horas en jóvenes a 12 horas en ancianos.

Farmacocinética en poblaciones especiales: Mayores de 65 años: el clearance de pramipexol disminuye aproximadamente en un 30% con la edad, y la vida media se incrementa en alrededor de 40%. Esta diferencia está probablemente relacionada con la disminución de la función renal.

Insuficiencia hepática: No debe esperarse un efecto significativo en la eliminación de pramipexol.

Insuficiencia renal: ver en B.

USOS
ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antiparkinsoniano.

INDICACIONES
Tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Puede ser empleado como único tratamiento o puede darse en combinación con levodopa.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a pramipexol o a otros componentes del producto.

ADVERTENCIAS: Se ha informado sobre una súbita inducción del sueño durante el desarrollo de las actividades diarias. Esto puede ser riesgoso para el paciente y sus semejantes dependiendo de las circunstancias. Estos episodios se han producido en algunos casos sin la presencia de signos premonitorios. Si esto ocurre, debe considerarse la reducción de la dosis de pramipexol o la suspensión del tratamiento.

Alucinaciones: Se sabe que las alucinaciones son un efecto colateral del tratamiento con los agonistas dopaminérgicos y levodopa. En pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada, se observan alucinaciones con mayor frecuencia cuando se utiliza pramipexol en combinación con levodopa.
La edad parece incrementar el riesgo de alucinaciones atribuibles al pramipexol. Se observa una mayor incidencia de este efecto en pacientes mayores de 65 años cuando se utiliza pramipexol como monoterapia, aunque este efecto es menor en los estadios tempranos de la enfermedad de Parkinson.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y/o usar maquinarias: Los pacientes deben estar advertidos sobre la posibilidad de que se presenten, durante el tratamiento con pramipexol, alucinaciones que afectan la capacidad de conducir vehículos.
Se aconseja que los pacientes en tratamiento con pramipexol no conduzcan vehículos o realicen otras actividades (p. ej., operar maquinarias) en las que la alteración del estado de vigilia pudiera poner a ellos o sus semejantes en riesgo de lesiones o muerte.
Dado que la somnolencia es una reacción adversa frecuente con consecuencias potencialmente serias, se aconseja que los pacientes en tratamiento no conduzcan automóviles ni operen maquinarias hasta tanto tengan la suficiente experiencia sobre si pramipexol puede o no afectar su actividad mental o movimientos. La aparición de somnolencia ha sido reportada hasta 1 año después de iniciado el tratamiento.
Los agonistas dopaminérgicos pueden alterar la regulación de la presión arterial, produciendo hipotensión ortostática, especialmente durante el período de aumento de la dosis. Por ello se aconseja, durante el tratamiento de pacientes con enfermedad de Parkinson informarlos de este riesgo y efectuar un cuidadoso monitoreo de los signos y síntomas de hipotensión ortostática. Esto es especialmente importante en el caso de enfermedades cardiovasculares severas, debiendo por lo tanto controlarse la presión arterial, especialmente al comienzo del tratamiento.

Abuso y dependencia: El pramipexol no es una sustancia controlada. No se han efectuado, en animales, estudios inherentes a la potencialidad de producir abuso, tolerancia o dependencia física. En los ensayos experimentales efectuados en ratas, para determinar dependencia, el pramipexol ha mostrado poco o ningún efecto.
Los pacientes y quienes cuidan de ellos deben tener presente el hecho de que pueden ocurrir cambios de comportamiento (p. ej., inclinación patológica a los juegos de azar, aumento de la libido, tendencia a los atracones con comida). En estos casos, se debe considerar la reducción de las dosis o la discontinuación del tratamiento (ver Reacciones adversas).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES: Cuando se aumentan las dosis de pramipexol se recomienda disminuir la de levodopa y mantener constante la de los otros medicamentos antiparkinsonianos.
Hiperpirexia y confusión por el retiro: Si bien no hubo un informe con el pramipexol en el programa de desarrollo clínico, se ha informado un síntoma complejo que parece el síndrome maligno neuroléptico (caracterizado por una temperatura elevada, rigidez muscular, conciencia alterada e inestabilidad autonómica) sin otra etiología obvia, en relación con una reducción rápida de la dosis, retiro o cambios en la terapia antiparkinsoniana.
Se ha registrado un caso de hiperpirexia por retiro.
Se ha producido un caso de rabdomiólisis en un paciente tratado con pramipexol. Los síntomas se resolvieron al interrumpir la medicación.
En estudios experimentales efectuados en ratas albinas, tratadas durante 2 años con pramipexol se observó degeneración y pérdida de las células fotorreceptoras. No se ha establecido la importancia que éstos pueden tener en humanos.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS: Los siguientes efectos adversos se han descrito con el uso de este medicamento: Trastornos del comportamiento, sueños anormales, confusión, constipación, delusiones, mareos, disquinesias, fatiga, alucinaciones, cefalea, hiperquinesia, hipotensión, aumento de la ingesta de alimentos (atracones, aumento de apetito), insomnio, trastornos de la libido, náuseas, edemas periféricos, paranoia, inclinación patológica a los juegos de azar, somnolencia, aumento de peso, accesos súbitos de sueño.
Durante la administración de pramipexol para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson pueden presentarse reacciones adversas que varían de acuerdo a las siguientes circunstancias:

En enfermedad de Parkinson temprana (pacientes tratados únicamente con pramipexol) pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:
• Cuerpo en general: Astenia, edema generalizado, malestar general, fiebre.
• Aparato digestivo: Náuseas, constipación, anorexia, disfagia.
• Metabolismo y nutrición: Edemas periféricos, disminución del peso corporal.
• Sistema nervioso: Vértigo, somnolencia, insomnio, alucinaciones, confusión, amnesia, hipoestesia, distonías, disquinesias, hiperquinesia, trastornos del pensamiento, disminución de la libido, mioclonus.
• Órganos de los sentidos: Trastornos de la visión.
• Aparato urogenital: Impotencia sexual.

En enfermedad de Parkinson avanzada (pacientes tratados con pramipexol en combinación con levodopa) pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:
• Cuerpo en general: Traumatismos por accidentes. Astenia, edema generalizado, precordalgia, malestar general.
• Aparato cardiovascular: Hipotensión ortostática.
• Aparato digestivo: Constipación, sequedad bucal.
• Metabolismo y nutrición: Edemas periféricos, aumento de los niveles plasmáticos de creatinfosfoquinasa.
• Sistema musculoesquelético: Artritis, contractura muscular, bursitis, miastenia.
• Sistema nervioso: Síndrome extrapiramidal: hipertonía, distonía, disquinesia, acatisia, trastornos de la marcha, mareos, trastornos del sueño, insomnio, confusión, somnolencia, amnesia, alucinaciones, trastornos del pensamiento, ideas delirantes, reacciones paranoides.
Como se describe en la bibliografía médica en relación a los agonistas dopaminérgicos empleados para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, se ha reportado que los pacientes tratados con SIFROL®, especialmente con dosis altas, pueden mostrar una inclinación patológica a los juegos por dinero, generalmente reversible con la discontinuación del tratamiento.
• Aparato respiratorio: Disnea, rinitis, neumonía.
• Piel y anexos: Trastornos cutáneos.
• Órganos de los sentidos: Trastornos visuales y de la acomodación ocular, diplopía.
• Aparato urogenital: Aumento de la frecuencia miccional, infecciones del tracto urinario, incontinencia urinaria.
La constipación, las náuseas y las disquinesias suelen desaparecer.
La hipotensión arterial suele presentarse al comienzo del tratamiento, fundamentalmente si la dosis de pramipexol se aumenta bruscamente.
Se han presentado algunos casos de edema periférico e insomnio.
Durante el tratamiento con pramipexol algunos pacientes se han quedado dormidos durante el desarrollo de sus actividades diarias, incluyendo la conducción de vehículos. En algunos casos no se presentaron síntomas premonitorios como la somnolencia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES: Pramipexol se une en muy baja proporción a las proteínas plasmáticas y en el hombre se observa poca biotransformación. Por ello, la interacción con otros medicamentos que afectan la unión a proteínas plasmáticas o la eliminación por biotransformación son improbables.
Los medicamentos que inhiben la secreción tubular renal activa de drogas o son eliminados por secreción tubular renal activa, tales como cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamtireno, verapamilo, quinidina y quinina, probenecid, pueden interactuar con pramipexol resultando en una reducción del clearance de una o ambas drogas y producir una prolongación de la vida media de pramipexol. En caso de tratamiento concomitante con este tipo de drogas (incluyendo amantadina), se debe prestar atención a los signos de sobreestimulación dopaminérgica, tales como disquinesias, agitación o alucinaciones, especialmente en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada y en población mayor de 65 años. En tales casos, la reducción de la dosis es necesaria.
Selegilina y levodopa no influencian la farmacocinética de pramipexol.
Ya que los anticolinérgicos son principalmente eliminados por metabolismo hepático, las interacciones farmacocinéticas con pramipexol son poco probables.
Debido a que pramipexol es un agonista dopaminérgico, es posible que los fármacos antagonistas dopaminérgicos, tales como los neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas y tioxantenos) o la metoclopramida, disminuyan su eficacia.
El pramipexol puede potenciar los efectos colaterales dopaminérgicos de la levodopa y ocasionar o exacerbar disquinesia preexistente. Este efecto puede reducirse al disminuir la dosis de levodopa.
Durante el tratamiento con pramipexol la administración de otros medicamentos sedantes, alcohol o bien medicamentos que aumentan los niveles plasmáticos de pramipexol (como la cimetidina) debe efectuarse con precaución, dado el riesgo de potenciación del efecto.
Debido a que pramipexol no es metabolizado por el sistema enzimático, no se espera que drogas inhibidoras del citocromo P450, afecten su eliminación.

Embarazo y lactancia: En estudios efectuados en animales pramipexol no demostró teratogenicidad en ratas ni conejos. Resultó embriotóxico en dosis tóxicas para las ratas. No se debe emplear durante el embarazo, excepto bajo expresa indicación médica.
El médico podría administrar pramipexol sólo si considera que el potencial beneficio justifica el riesgo potencial en el feto, en cuyo caso debe discontinuarse la lactancia.
Debido a que pramipexol inhibe la secreción de prolactina, puede inhibir la secreción láctea por lo cual pramipexol no debe ser administrado durante la lactancia.

Empleo en pediatría: No se han establecido la seguridad y eficacia de la administración de pramipexol en estos pacientes.

Empleo en ancianos: Se observa una disminución de un 25% a 30% en la eliminación de pramipexol en personas de 65 años de edad o mayores, atribuyéndose ésto a una disminución en el funcionamiento renal inherente a la edad.

SOBREDOSIFICACIÓN
No hay experiencia clínica en sobredosis masiva.
Pueden, en este caso, presentarse síntomas inherentes a su farmacodinamia: náuseas, vómitos, hiperquinesia, alucinaciones, agitación e hipotensión arterial.
Dado que no existe un antídoto específico, se indica el tratamiento sintomático: Si hay excitación pueden indicarse neurolépticos.
El tratamiento de la sobredosificación puede requerir lavado gástrico y medidas generales como hidratación endovenosa y monitoreo electrocardiográfico. La hemodiálisis no ha demostrado ser eficaz.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIFICACIÓN, MODO DE ADMINISTRACIÓN: La dosis diaria de SIFROL® debe determinarse en forma individual en cada paciente.
La dosis total diaria debe administrarse en 3 tomas iguales.
Los comprimidos deben tomarse con agua, coincidiendo o no con la ingesta de comidas.

Tratamiento inicial: La dosis debe ser aumentada gradualmente a partir de una dosis inicial de 0,375 mg por día e incrementada cada 5 a 7 días. Si el paciente no presenta reacciones adversas, la dosis debe ser aumentada hasta lograr el máximo efecto terapéutico.

Esquema de aumento de la dosis de pramipexol

Semana

Dosis (mg)

Dosis diaria total (mg)

1

3 x 0,125

0,375

2

3 x 0,25

0,75

3

3 x 0,5

1,50


Si se requiere un aumento ulterior de la dosis; la dosis diaria debe aumentarse en 0,75 mg en intervalos semanales hasta un máximo de 4,5 mg por día.

Esquema de aumento de la dosis de pramipexol

Semana

Dosis (mg)

Dosis diaria total (mg)

4

3 x 0,75

2,25

5

3 x 1,0

3,00

6

3 x 1,25

3,75

7

3 x 1,5

4,50


Tratamiento de mantenimiento: La dosis individual debe estar en un rango de 0,375 mg hasta un máximo de 4,5 mg por día. En estudios clínicos, en pacientes con enfermedad inicial y avanzada, se ha observado eficacia, en el período de aumento de la dosis, a partir de una dosis diaria de 1,5 mg.
Esto no excluye la posibilidad de que en algunos pacientes, dosis mayores de 1,5 mg por día pueden proporcionar un beneficio terapéutico adicional.
Esto es de importancia fundamentalmente en el caso de pacientes con enfermedad avanzada en los que se intenta reducir la dosis de levodopa.

Suspensión del tratamiento: En este caso la dosis de pramipexol debe ir disminuyéndose en forma progresiva por un período de al menos una semana.

Dosificación de pramipexol en caso de tratamiento combinado con levodopa: Se recomienda la disminución de la dosis de levodopa tanto en el período de aumento de la dosis como en el de mantenimiento de pramipexol. Esto puede ser necesario para evitar la estimulación dopaminérgica excesiva.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal: Como la eliminación de pramipexol depende de la función renal, se aconseja el siguiente esquema de dosificación para el inicio del tratamiento: Los pacientes con un clearance de creatinina por encima de 60 ml/min deberán recibir una dosis inicial de 0,125 mg tres veces al día y una dosis máxima de 1,5 mg tres veces al día.
En los pacientes con un clearance de creatinina de entre 35 y 59 ml/min, la dosis diaria inicial de pramipexol debe administrarse en dos tomas divididas comenzando con una dosis de 0,125 mg dos veces por día (0,25 mg diarios). La dosis máxima para estos pacientes es de 1,5 mg dos veces por día.
En los pacientes con un clearance de creatinina entre 15 y 34 ml/min, la dosis diaria de pramipexol debe administrarse en una sola toma comenzando con 0,125 mg diarios. La dosis máxima es de 1,5 mg al día en una sola toma.
En pacientes con clearance de creatinina menor a 15 ml/min y en hemodiálisis, pramipexol no ha sido debidamente estudiado.
Si el funcionamiento renal disminuye durante el tratamiento de mantenimiento debe reducirse la dosis diaria de pramipexol en la misma proporción en que disminuye el clearance de creatinina. Por ejemplo, si el clearance de creatinina disminuye en un 30%, debe reducirse la dosis diaria de pramipexol en un 30%.

Dosificación en pacientes con insuficiencia hepática: En este caso no se considera necesario disminuir la dosis.

ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE CONSERVACIÓN Y ALMACENAMIENTO: Conservar en su envase original, y no almacenar a temperatura superior a 30 °C.
Proteger de la luz.

PRESENTACIÓN
0,25 mg: Envases con 30 comprimidos.
1 mg: Envases con 30 comprimidos.
No dejar los medicamentos al alcance de los niños.

Bajo licencia de:
Boehringer Ingelheim International Gmbh, Ingelheim am Rhein, Alemania.
Pramipexol es una droga original, producto de investigación conjunta de los laboratorios Boehringer Ingelheim, Alemania y Pharmacia, EE.UU.

Elaborado por:
Boehringer Ingelheim Pharma
GmbH & Co. KG, Alemania

Importado y distribuido por:
BOEHRINGER INGELHEIM
Distribuidor e importador:
QUÍMICA SUIZA S.A.
Av. Rep. de Panamá 2577, Lima 13-Perú.