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CARDURA XL
Tabletas de liberación prolongada

DOXAZOSINA, MESILATO DE


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA:
Ingrediente activo: Doxazosina.
Las TABLETAS XL contienen mesilato de doxazosina equivalente a 4 mg de doxazosina y excipientes, c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
Indicaciones terapéuticas
Hipertensión: Doxazosina XL está indicada para el tratamiento de la hipertensión y puede utilizarse como el agente inicial para controlar la presión arterial en la mayoría de los pacientes. En los pacientes no adecuadamente controlados con un agente antihipertensivo único, podría emplearse doxazosina en combinación con otro agente, tal como un diurético del grupo de las tiazidas, un beta-bloqueador, un antagonista del calcio o un inhibidor de la enzima convertidora de angio­tensina.
Hiperplasia prostática benigna: Doxazosina XL está indicada para el tratamiento de los síntomas clínicos de la hiperplasia prostática benigna (HPB) y para el flujo urinario disminuido asociado con la HPB. Doxazosina XL podría emplearse en los pacientes hipertensos o normotensos. Mientras que los cambios en la presión arterial en pacientes normotensos con HPB son clínicamente insignificantes, los pacientes hipertensos con HPB tienen un tratamiento efectivo de ambas condiciones con monoterapia con doxazosina XL.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Hipertensión: La administración de doxazosina XL a pacientes hipertensos causa una reducción clínicamente significativa en la presión arterial como resultado de una reducción en la resistencia vascular sistémica. Se piensa que dicho efecto es el resultado de un bloqueo selectivo de los adreno­rreceptores alfa-1 localizados en la vasculatura. Con la administración una vez por día, se presentan reducciones clínicamente significativas en la presión arterial a lo largo del día y a 24 horas después de administrada la dosis. La mayoría de los pacientes se controla con la dosis inicial de 4 mg de doxazosina XL. En los pacientes con hiper­tensión, las reducciones en la presión arterial durante el tratamiento con doxazosina XL fueron similares tanto en la posición sentada como de pie.
Los sujetos tratados con doxazosina estándar por hipertensión pueden ser transferidos a doxazosina XL y titular sus dosis elevándolas de acuerdo con la necesidad, manteniéndose la eficacia y la tolerabilidad.
A diferencia de los agentes bloqueadores no selectivos de los adrenorreceptores alfa, no se ha observado tolerancia en la terapia a largo plazo con doxazosina XL. Se observaron infrecuentemente elevaciones en la actividad de la renina plasmática y taquicardia con un tratamiento sostenido con doxazosina.
Doxazosina produce efectos favorables sobre los niveles sanguíneos de los lípidos, con un aumento significativo en la relación colesterol HDL/colesterol total y reducciones significativas en los niveles de los triglicéridos totales y colesterol total. Por tanto, confiere una ventaja con respecto a los diuréticos y los agentes bloqueadores de los adrenorreceptores beta, los cuales afectan adversamente a dichos parámetros. Sobre la base de la asociación establecida de la hipertensión y los lípidos sanguíneos con la enfermedad coronaria, los efectos favorables de la terapia con doxazosina sobre tanto la presión arterial como los lípidos indican una reducción en el riesgo para desarrollar enfermedad coronaria.
Se ha demostrado que el tratamiento con doxazosina da como resultado la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda, inhibición de la agregación plaquetaria; y una mayor capacidad del activador del plasminógeno tisular. Adicionalmente, doxazosina mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes que tienen un deterioro en dicha capacidad.
Se ha demostrado que doxazosina está libre de efectos metabólicos adversos y es apropiada para utilizarse en pacientes con asma, diabetes, disfunción ventricular izquierda y gota.
Un estudio in vitro ha demostrado las propiedades antioxidantes de los metabolitos 6’ y 7’ hidroxilados de doxazosina en concentraciones de 5 micromolar.
Hiperplasia prostática benigna: La administración de doxazosina XL a pacientes con HPB sintomática da como resultado una mejora significativa en la dinámica y los síntomas urinarios. Se piensa que el efecto sobre la HPB es el resultado de un bloqueo selectivo de los adrenorreceptores alfa localizados en el estroma muscular y la cápsula de la próstata y el cuello vesical.
Se ha demostrado que doxazosina es un bloqueador efectivo del subtipo 1A del adrenorreceptor alfa-1, el cual corresponde a más del 70% de los subtipos presentes en la próstata. Ello explica su acción en los pacientes con HPB.
Doxazosina XL ha demostrado eficacia y seguridad sostenidas en el tratamiento a largo plazo de la HPB.
Doxazosina XL administrada en el régimen de dosis recomendado posee poco o ningún efecto sobre la presión arterial en pacientes normotensos.
En un estudio clínico controlado sobre HPB, el tratamiento con doxazosina en pacientes con disfunción sexual estuvo asociado con una mejora en la función sexual.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción: Después de administrar dosis terapéuticas por la vía oral, doxazosina XL es bien absorbida, alcanzándose gradualmente los niveles sanguíneos máximos (pico) entre 8 a 9 horas después de tomar la medicación. Los niveles plasmáticos máximos (pico) son aproximadamente una tercera parte de los obtenidos con la misma dosis de las tabletas estándar de doxazosina. Sin embargo, los niveles mínimos (valle) a 24 horas son similares.
Las características farmacocinéticas de doxazosina XL llevarán a tener un perfil plasmático más suave.
La relación valle/pico de doxazosina XL es menos de la mitad de la observada con doxazosina en tabletas estándar.
En el estado de equilibrio, la biodisponibilidad relativa de doxazosina a partir de la administración de doxazosina XL en comparación con la forma estándar fue 54% con la dosis de 4 mg y 59% con la dosis de 8 mg.
Los estudios sobre la farmacocinética con doxazosina XL en ancianos no han mostrado alteraciones significativas en comparación con los pacientes más jóvenes.
Biotransformación/Eliminación: La eliminación de la droga del plasma es bifásica, siendo la vida media terminal de eliminación 22 horas. Ello ofrece la base para su administración una vez por día. Doxazosina es metabolizada extensivamente, excretándose <5% como droga inalterada.
Los estudios sobre la farmacocinética con doxazosina estándar en pacientes con deterioro de la función renal no han mostrado alteraciones significativas en comparación con los pacientes con una función renal normal.
Existe solo información limitada en los pacientes con deterioro de la función hepática y sobre los efectos de las drogas que se sabe influyen en el metabolismo hepático (por ejemplo, cimetidina). En un estudio clínico efectuado en 12 sujetos con un deterioro moderado de la función hepática, la administración de una dosis única de doxazosina dio como resultado un aumento en el área bajo la curva (AUC, area under the curve) de 43% y una reducción en la depuración oral aparente de 40%. Al igual que con cualquier droga metabolizada íntegramente por el hígado, debe tenerse precaución con el empleo de doxazosina en pacientes con alteraciones en la función hepática (ver Precauciones y advertencias especiales para su empleo).
Aproximadamente un 98% de doxazosina está ligado a las proteínas en el plasma.
Doxazosina es metabolizada primariamente mediante O-demetilación e hidroxilación.

ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN: Doxazosina puede tomarse con alimentos o sin ellos.
Las tabletas XL deben deglutirse enteras con una cantidad suficiente de líquido. Los pacientes no deben masticar, dividir o triturar las tabletas (ver Advertencias y precauciones especiales para su empleo: Información para los pacientes).
Un número significativo de pacientes se controlará con una dosis de 4 mg una vez por día. Podría tomar hasta 4 semanas para que se observe el efecto óptimo de doxazosina. De ser necesario, después de dicho período podría aumentarse la dosis a 8 mg una vez por día, de acuerdo con la respuesta de los pacientes.
La dosis máxima recomendada es por 8 mg una vez por día.
• Uso en los ancianos: Se recomienda emplear la dosis normal para los adultos.
• Uso en los pacientes con deterioro de la función renal: Como la farmacocinética de doxazosina no se altera en los pacientes con insuficiencia renal; y como no existe evidencia de que doxazosina agrave la disfunción renal preexistente, podrían emplearse las dosis habituales en estos pacientes.
• Uso en los pacientes con deterioro de la función hepática: Ver Advertencias y precauciones especiales para su empleo.
• Uso en niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de doxazosina en niños.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: Doxazosina XL está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad documentada a las quinazolinas, doxazosina o a cualquiera de los ingredientes inertes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU EMPLEO
Hipotensión postural/Síncope: Al igual que con todos los bloqueadores alfa, un porcentaje muy pequeño de pacientes ha experimentado hipo­tensión postural evidenciada por mareos y debilidad; o, raramente, pérdida de la conciencia (síncope), particularmente al inicio de la terapia. Al instituir la terapia con cualquier bloqueador alfa efectivo, debe aconsejarse al paciente sobre cómo evitar los síntomas resultantes de la hipotensión postural y qué medidas tomar si se presentaran. Debe advertirse al paciente para que evite las situaciones en donde pudiera sufrir alguna lesión si ocurrieran mareos o debilidad durante el inicio de la terapia con doxazosina.
Deterioro de la función hepática: Al igual que con cualquier droga metabolizada totalmente por el hígado, doxazosina debe administrarse con precaución a los pacientes con evidencia de deterioro de la función hepática (ver Propiedades farmacocinéticas).
Desórdenes gastrointestinales: Los tiempos marcadamente reducidos de retención gastroin­testinal de doxazosina XL podrían influir en el perfil farmacocinético; y, por tanto, en la eficacia clínica de la droga. Al igual que con cualquier otro material no deformable, debe tenerse precaución al administrar doxazosina XL en pacientes con un estrechamiento gastrointestinal severo preexistente (patológico o iatrogénico).
Han aparecido reportes raros sobre síntomas obstructivos en pacientes con estrecheces documentadas en asociación con la ingestión de otra droga en la citada formulación de liberación sostenida y no deformable.
Información para los pacientes: Debe informarse a los pacientes que las tabletas de doxazosina XL deben deglutirse enteras. Los pacientes no deben morder, dividir ni triturar las tabletas. Los pacientes no deben preocuparse si ocasionalmente observan en sus heces algo que tenga la forma de una tableta. En doxazosina XL, la medicación está contenida dentro de una cubierta no absorbible, la cual ha sido diseñada especialmente para liberar la droga de manera tal que el organismo pueda absorberla. Cuando se completa dicho proceso, la tableta vacía es eliminada del organismo.

EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS INDESEABLES: Se enumeran a continuación los eventos adversos comunes (>1%) reportados en los estudios clínicos controlados con placebo previos al mercadeo efectuados con doxazosina XL. Es importante enfatizar que los eventos reportados durante la terapia no necesariamente serían causados por la misma.
Hipertensión
• Sistema nervioso autónomo: Sequedad de boca.
• En el cuerpo como un todo: Astenia, dolor de espalda, dolor torácico.
• Cardiovascular, general: Edema periférico, hipotensión postural.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: Mareos, cefalea, vértigo.
• Gastrointestinales: Dolor abdominal, náuseas.
• Frecuencia cardíaca/Ritmo cardíaco: Palpitaciones, taquicardia.
• Musculoesquelético: Mialgias.
• Respiratorio: Bronquitis, tos.
• Piel/Anexos: Prurito.
• Sistema urinario: Cistitis, incontinencia urinaria.
Hiperplasia prostática benigna
• En el cuerpo como un todo: Astenia, dolor de espalda, síntomas que semejan influenza.
• Cardiovascular, general: Hipotensión, edema periférico, hipotensión postural.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: Mareos, cefalea, vértigo.
• Gastrointestinal: Dolor abdominal, dispepsia, náuseas.
• Musculoesquelético: Mialgias.
• Psiquiátricos: Somnolencia.
• Respiratorio: Bronquitis, disnea, infecciones del tracto respiratorio, rinitis.
• Sistema urinario: Infección del tracto urinario.
La incidencia de eventos adversos después del tratamiento con doxazosina XL (41%) en los estudios clínicos efectuados en pacientes con HPB fue ampliamente similar a la registrada después de administrar placebo (39%) y menor que la observada después de administrar doxazosina estándar (54%).
El perfil de eventos adversos en los pacientes ancianos (>65 años) con HPB no mostró diferencias con respecto al perfil observado en la población más joven.
En la experiencia posterior al mercadeo, se han reportado los siguientes eventos adversos adicionales:
• Sistema nervioso autónomo: Sequedad de boca, priapismo.
• En el cuerpo como un todo: Reacciones alérgicas, fatiga, bochornos, dolor, malestar, aumento de peso.
• Cardiovascular, general: Hipotensión, síncope.
• Sistema Nervioso Central y Periférico: Hipoestesias, parestesias, tremor.
• Endocrino: Ginecomastia.
• Gastrointestinales: Estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, vómitos.
• Hematopoyético: Leucopenia, púrpura, trombo­citopenia.
• Hígado/Biliar: Pruebas de función hepática anormales, colestasis, hepatitis, ictericia.
• Musculoesquelético: Artralgia, calambres musculares, debilidad muscular.
• Psiquiátricos: Agitación, anorexia, ansiedad, depresión, impotencia, insomnio, nerviosidad.
• Respiratorio: Broncospasmo agravado, tos, disnea, epistaxis.
• Piel/Anexos: Alopecia, prurito, erupciones (rash).
• Sentidos especiales: Visión borrosa, tinnitus.
• Sistema urinario: Disuria, hematuria, desórdenes de la micción, frecuencia de la micción, nocturia, incontinencia urinaria.
Los siguientes eventos adversos adicionales han sido reportados en la experiencia de mercadeo en pacientes tratados por hipertensión; pero, en general, no son distinguibles de los síntomas que pudieran haber ocurrido en la ausencia de exposición a doxazosina: bradicardia, taquicardia, palpitaciones, dolor torácico, angina pectoris, infarto miocárdico, accidentes cerebrovasculares y arritmias cardíacas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: La mayor parte (98%) de doxazosina plasmática está ligada a las proteínas. La información in vitro obtenida en plasma humano indica que doxazosina no posee efectos sobre la ligazón a proteínas de digoxina, warfarina, fenitoína o indometacina. Se ha administrado doxazosina sin ninguna inte­racción medicamentosa adversa en la experiencia clínica con diuréticos del grupo de las tiazidas, furosemida, beta-bloqueadores, drogas antiinfla­matorias no esteroideas, antibióticos, drogas hipoglicemiantes orales, agentes uricosúricos, o anticoagulantes.

INCOMPATIBILIDADES
Ninguna.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: Si la sobredosis llevara a hipotensión, el paciente debe ser colocado inmediatamente en una posición supina con la cabeza hacia abajo. Deben tomarse otras medidas de soporte si se considera apropiado en casos individuales. Como doxazosina está altamente ligada a las proteínas, no se indica la diálisis.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Si bien no se hallaron efectos teratogénicos en las pruebas efectuadas en animales con doxazosina, se observó una sobrevida fetal reducida en animales a los cuales se administró dosis extremadamente elevadas. Dichas dosis fueron aproximadamente 300 veces la dosis máxima recomendada en seres humanos. Los estudios efectuados en animales han demostrado que doxazosina se acumula en la leche materna.
Como no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres gestantes o que dan de lactar, aun no se ha establecido la seguridad de doxazosina XL durante el embarazo o la lactancia. Concordante­mente, durante el embarazo o la lactancia, doxazosina XL debe emplearse solamente cuando, de acuerdo con la opinión del médico, el beneficio potencial supere al riesgo potencial.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MAQUINARIA: Podría comprometerse la capacidad para involucrarse en actividades tales como operar maquinarias u operar un vehículo motorizado, especialmente al iniciar la terapia con doxazosina XL.

ALMACENAMIENTO
INFORMACIÓN PRECLÍNICA SOBRE LA SEGURIDAD: Los resultados preclínicos no revelan un riesgo especial para los seres humanos sobre la base de los estudios convencionales efectuados en animales con respecto a la seguridad, farmacología, toxicidad con dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y tolerancia gastrointestinal (ver Embarazo y lactancia).
PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
Lista de excipientes: Mesilato de doxazosina en tabletas XL incluye a los siguientes ingredientes inertes: óxido de polietileno, cloruro de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, óxido férrico rojo (E172), estearato de magnesio, acetato de celulosa, polietilen glicol, opadry blanco.
Incompatibilidades: Ninguna.
Tiempo de almacenamiento: Dos años.
Precauciones especiales en el almacenamiento: Guardar a una temperatura por debajo de 30 °C.
Naturaleza y contenido del recipiente: CARDURA® XL se presenta en tabletas de 4 mg en blísteres, cajas conteniendo 14 tabletas.

PRESENTACIÓN
PFIZER S.A.
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La Molina, Lima-Perú
Teléfono: 615-2100, Fax: 615-2106
LPD # 191 (17/01/2001)