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LIPITOR
Tabletas recubiertas

ATORVASTATINA


COMPOSICIÓN
FÓRMULA CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingrediente activo: Atorvastatina.
Las TABLETAS RECUBIERTAS para administración oral contienen atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg y 40 mg de atorvastatina y excipientes c.s.p.
FORMA FARMACÉUTICA: Tabletas recubiertas de 10 mg, 20 mg y 40 mg.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS: La atorvastatina cálcica es un agente hipolipemiante sintético, que es un inhibidor de la reductasa de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es una etapa temprana y limitativa en la biosíntesis del colesterol.
La fórmula empírica de la atorvastatina cálcica, es (C33H34FN2O5)2Ca•3H2O y su peso molecular es 1 209,42. Su fórmula estructural es:



La atorvastatina cálcica es un polvo cristalino blanco o blanquecino, prácticamente insoluble en soluciones acuosas de pH 4 e inferiores. Es muy ligeramente soluble en agua destilada, buffer fosfato pH 7,4 y acetonitrilo, ligeramente soluble en etanol y libremente soluble en metanol.
Mecanismo de acción: Atorvastatina es un inhibidor competitivo selectivo de la reductasa de la HMG-CoA, que es la enzima limitativa de la velocidad, que convierte la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluido el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota y heterocigota, formas no-familiares de hipercolesterolemia y dislipidemia mixta, la atorvastatina reduce el C-total (colesterol total), la LDL-C (lipoproteína de baja densidad del colesterol) y la apo B (apolipoproteína B). La atorvastatina también reduce la VLDL-C (lipoproteína de muy baja densidad del colesterol) y los TG (triglicéridos) y produce aumentos variables en la HDL-C (lipoproteína de alta densidad del colesterol).
Atorvastatina baja los niveles plasmáticos de colesterol y lipoproteínas, a través de la inhibición de la reductasa de la HMG-CoA y de la síntesis de colesterol en el hígado, así como por el incremento del número de los receptores hepáticos de la LDL en la superficie de la célula, para mayor captación y catabolismo de la LDL.
Atorvastatina baja la producción de la LDL y el número de partículas de esta lipoproteína. La atorvastatina produce un incremento profundo y sostenido de la actividad de los receptores de la LDL, acoplado con un cambio favorable en la calidad de las partículas circulantes de LDL. La atorvastatina es eficaz para disminuir la LDL en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, una población que normalmente no ha respondido a la medicación hipolipemiante.
Atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en los humanos. El sitio primario de acción de la atorvastatina es el hígado, que es el sitio principal de la síntesis del colesterol y de la eliminación de la LDL. La disminución de la LDL-colesterol, se correlaciona mejor con la dosis del fármaco, que con la concentración sistémica del mismo. La individualización de la dosis del fármaco se debe establecer con base en la respuesta terapéutica (ver Posología y método de administración).
En un estudio de dosis-respuesta, la atorvastatina (10-80 mg) redujo el C-total (30-46%), la LDL-colesterol (41-61%), la apo B (34–50%) y los TG (14–33%). Estos resultados son consistentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas de hipercolesterolemia no familiares e hiperlipidemia mixta, incluyendo a los pacientes con diabetes mellitus no dependiente de la insulina.
En los pacientes con hipertrigliceridemia aislada, la atorvastatina disminuye el C-total, la LDL-colesterol, la VLDL-colesterol, la apo B, los TG y el colesterol no asociado a la HDL, y aumenta la HDL-C. En los pacientes con disbetalipoproteinemia, la atorvastatina disminuye la LDI-C (lipoproteína de densidad intermedia del colesterol).
En pacientes con hiperlipoproteinemia Tipos IIa y IIb de Fredrickson, de 24 estudios controlados combinados, las medianas de los aumentos porcentuales desde línea-base en la HDL-colesterol fueron de 5,1-8,7% para la atorvastatina (10–80 mg), en forma no-relacionada con la dosis. Además, el análisis de estos datos combinados demostró disminuciones significativas, asociados con la dosis, en las relaciones C-total/HDL-colesterol y LDL-colesterol/HDL-colesterol, que variaron desde -29 a -44% y desde -37 a -55%, respectivamente.
Los efectos de atorvastatina sobre los eventos isquémicos y la mortalidad total, fueron investigados en el estudio Reducción de la isquemia miocárdica con la reducción agresiva del colesterol (MIRACL). En este estudio multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado con placebo, se le hizo seguimiento a 3086 pacientes con síndromes coronarios agudos, angina inestable o infarto del miocardio sin ondas Q. Los pacientes fueron tratados con cuidados convencionales, incluyendo dieta y 80 mg al día de atorvastatina o placebo, con una duración promedio de 16 semanas. Los niveles finales de la LDL-colesterol, el C-total, la HDL-colesterol y los TG, fueron 72, 147, 48 y 139 mg/dL, respectivamente, en el grupo atorvastatina, y 135, 217, 46 y 187 mg/dL, respectivamente, en el grupo placebo. La atorvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos isquémicos y muerte, en 16%. El riesgo de experimentar rehospitalización por angina de pecho, con evidencia documentada de isquemia miocárdica, se redujo significativamente en 26%. La atorvastatina redujo, en un grado similar, el riesgo de eventos isquémicos y muerte en toda la extensión del intervalo de valores de la LDL-colesterol en línea-base. Adicionalmente, la atorvastatina redujo, en grados similares, el riesgo de eventos isquémicos y muerte en los pacientes con IM sin ondas Q y angina inestable, en hombres y mujeres y en pacientes =65 años de edad y >65 años de edad.
Prevención de complicaciones cardiovasculares: En la rama del tratamiento hipolipemiante del Estudio angloescandinavo de desenlaces cardíacos (ASCOT-LLA), se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre la enfermedad coronaria fatal y no fatal en 10 305 pacientes hipertensos de 40–80 años de edad (media de 63 años), sin infarto de miocardio previo y con niveles de C-total <6,5 mmoles/L (251 mg/dL). Además, todos los pacientes presentaban por lo menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: género masculino, edad >55 años, hábito de fumar, diabetes, historia de ECC en un familiar de primer grado, C-total: HDL >6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventricular izquierda, evento cerebrovascular previo, anormalidad ECG específica, proteinuria/albuminuria. En este estudio doble-ciego, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (PA buscada <140/90 mmHg para los pacientes no diabéticos, <130/80 mmHg para los pacientes diabéticos) y se asignaron para recibir o 10 mg de atorvastatina (n=5168) o placebo (n=5137). Como el efecto de la atorvastatina, comparado con el placebo, superó el nivel de significación durante un análisis de ínterin, el ASCOT-LLA fue terminado tempranamente a los 3,3 años, en vez de 5 años. Adicionalmente, la presión arterial estuvo bien controlada y similar en los pacientes asignados a atorvastatina y a placebo. Esos cambios persistieron durante todo el período de tratamiento.
Atorvastatina redujo significativamente la frecuencia de los siguientes eventos:


Evento

Disminución del riesgo (%)

No de eventos (atorvastatina vs. placebo)

Valor-p

Eventos coronarios
(ECC + IM no-fatal)

36%

100 vs. 154

0,0005

Eventos cardiovasculares totales y procedimientos de revascularización

20%

389 vs. 483

0,0008

Eventos coronarios totales

29%

178 vs. 247

0,0006

Accidente cerebrovascular fatal y no-fatal

26%

  89 vs. 119

0,0332


La mortalidad total y la mortalidad cardiovascular no disminuyeron significativamente, aunque se observó una tendencia favorable.
En el Estudio colaborativo de atorvastatina y diabetes (CARDS), se evaluó el efecto de la atorvastatina sobre enfermedad cardiovascular fatal y no-fatal en 2838 pacientes de 40–75 años de edad, con diabetes tipo 2, sin una historia previa de enfermedad cardiovascular y con una LDL £4,14 mmoles/L (160 mg/dL) y TG £6,78 mmoles/L (600 mg/dL). Adicionalmente, todos los pacientes tenían por lo menos 1 de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, hábito de fumar actual, retinopatía, microalbuminuria o macroalbuminuria.
En este estudio aleatorizado, doble-ciego, multicéntrico, controlado con placebo, los pacientes fueron tratados o con 10 mg diarios de atorvastatina (n=1428) o con placebo (n=1410), para una mediana de seguimiento de 3,9 años. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el punto final primario alcanzó las reglas de eficacia predefinidas, el CARDS fue terminado 2 años antes de lo previsto.
El efecto de reducción del riesgo absoluto y relativo de la atorvastatina, es el siguiente:

Evento

Disminución del riesgo relativo (%)

No. de eventos (atorvastatina vs. placebo)

valor-p

Eventos cardiovasculares mayores [AMI fatal y no-fatal, IM silente, muerte por ECC aguda, angina inestable, IDAC, ACTP, revascularización, accidente cerebrovascular]

37 %

83 vs. 127

0,0010

IM (AMI fatal y no-fatal, IM silente)

42 %

38 vs. 64

0,0070

Accidente cerebrovascular (fatal y no-fatal)

48 %

21 vs. 39

0,0163

AMI = infarto agudo del miocardio; IDAC = injerto de derivación de arteria coronaria; ECC = enfermedad cardíaca coronaria; IM = infarto del miocardio; ACTP = angioplastia coronaria transluminal percutánea.


No hubo evidencia en el efecto del tratamiento por el género, edad o nivel de la LDL-C en línea-base.
Se observó una disminución de 27% en el riesgo relativo de muerte (82 muertes en el grupo placebo, comparado con 61 muertes en la rama de tratamiento), con una significación estadística limítrofe (p=0,0592).
La incidencia global de eventos adversos o de eventos adversos serios, fue similar entre los grupos de tratamiento.
Aterosclerosis: En el Estudio reversión de aterosclerosis con hipolipemiante agresivo (REVERSAL), se evaluó durante la angiografía, por ultrasonido intravascular (USIV), el efecto de la atorvastatina 80 mg y la pravastatina 40 mg sobre la aterosclerosis coronaria, en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria. En este estudio clínico multicéntrico, aleatorizado, doble-ciego, controlado, el USIV se realizó en línea-base y a los 18 meses en 502 pacientes. En el grupo atorvastatina (n=253), la mediana del cambio porcentual desde línea-base en el volumen total del ateroma (el criterio primario del estudio), fue -0,4% (p=0,98) en el grupo atorvastatina y +2,7% (p=0,001) en el grupo pravastatina (n=249). Cuando se compararon con los de la pravastatina, los efectos de la atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p=0,02).
En el grupo atorvastatina, la LDL-C se redujo en promedio a 2,04 mmoles/L ± 0,8 (78,9 mg/dL ± 30) desde una línea-base de 3,89 mmoles/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 28) y en el grupo pravastatina la LDL-C se redujo en promedio a 2,85 mmoles/L ± 0,7 (110 mg/dL ± 26) desde una línea-base de 3,89 mmoles/L ± 0,7 (150 mg/dL ± 26) (p<0,0001). La atorvastatina también redujo significativamente los niveles promedios de TC en 34,1% (pravastatina: –18,4%, p<0,0001), los niveles promedios de TG en 20% (pravastatina: –6,8%, p<0,0009) y la media de apolipoproteína B en 39,1% (pravastatina: –22,0%, p<0,0001). La atorvastatina aumentó la media de la HDL-C en 2,9% (pravastatina: +5,6%, p=NS). Hubo una disminución promedio de 36,4% en el CRP en el grupo atorvastatina, comparado con una disminución de 5,2% en el grupo pravastatina (p<0,0001).
Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos de tratamiento fueron comparables.
Accidente cerebrovascular recurrente: En el Estudio prevención de accidente cerebrovascular por reducción agresiva de los niveles de colesterol (SPARCL), se evaluó el efecto de 80 mg diarios de atorvastatina o placebo sobre el accidente cerebrovascular, en 4731 que habían tenido un accidente cerebrovascular o un ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses precedentes y no tenían historia de enfermedad cardíaca coronaria (ECC). Los pacientes eran en un 60% varones, de 21–92 años de edad (edad promedio 63 años) y tenían en promedio una LDL en línea-base de 133 mg/dL (3,4 mmoles/L). El nivel promedio de LDL-C durante el tratamiento con atorvastatina, fue de 73 mg/dL (1,9 mmoles/L) y de 129 mg/dL (3,3 mmoles/L) durante el tratamiento con placebo. La mediana de la duración del seguimiento, fue de 4,9 años.
La atorvastatina, en dosis de 80 mg, redujo el riesgo del punto final primario de accidente cerebrovascular fatal o no-fatal en 15% (HR 0,85; IC 95%, 0,72-1,00; p=0,05 o 0,84; IC 95%, 0,71-0,99; p=0,03 después de ajustar por factores de línea-base) en comparación con placebo. La atorvastatina, en dosis de 80 mg, redujo significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (HR 0,67; IC 95%, 0,51-0,89; p=0,006), de cualquier evento de ECC (HR 0,60; IC 95% CI, 0,48-0,74; p<0,001) y de procedimientos de revascularización (HR 0,57; IC 95% CI, 0,44-0,74; p<0,001).
En los análisis post-hoc, 80 mg de atorvastatina redujeron la incidencia de accidente cerebrovascular isquémico (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,01) y la aumentaron la incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02), en comparación con placebo. La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico fatal, fue similar entre los grupos (17 atorvastatina vs. 18 placebo). La reducción del riesgo de eventos cardiovasculares con 80 mg de atorvastatina, quedó demostrada en todos los grupos de pacientes, excepto en aquellos que ingresaron al estudio con un accidente cerebrovascular hemorrágico y tenían un accidente cerebrovascular hemorrágico recurrente
(7 atorvastatina vs. 2 placebo).
En pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina, hubo menos accidentes cerebrovasculares de cualquier tipo (265 atorvastatina vs. 311 placebo) y menos eventos de ECC (123 atorvastatina vs. 204 placebo). La mortalidad total fue similar entre los grupos de tratamiento (216 atorvastatina vs. 211 placebo). La incidencia global de eventos adversos y de eventos adversos serios fue similar entre los grupos de tratamiento.
Prevención secundaria de eventos cardiovasculares: En el estudio de tratamiento de nuevos objetivos (TNT), el efecto de 80 mg/día versus 10 mg/día de atorvastatina en la reducción de eventos cardiovasculares fue evaluada en 10001 pacientes (94% de raza blanca, 81% hombres, 38% ³ 65 años) con enfermedad coronaria clínicamente evidente quienes habían alcanzado un nivel de LDL-C <130 mg/dL después de haber completado un periodo de 8 semanas con atoravastatina 10 mg/día, en un estudio abierto. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a ambas concentraciones de atorvastatina de 10 mg/día o 80 mg/día y monitorizados por un tiempo medio de 4,9 años. Los niveles de LDL-C, TC, TG, colesterol HDL y no-HDL en 12 semanas fueron 73, 145, 128, 98 y 47 mg/dL durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 99, 177, 152, 129 y 48 mg/dL durante el tratamiento con 10 mg de atorvastatina.
El tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina redujo significativamente el número de eventos cardiovasculares mayores (MCVE) (434 eventos en el grupo de 80 mg/día versus 548 eventos en el grupo de 10 mg/día) con una reducción relativa del riesgo de 22%.
80 mg de atorvastatina significativamente redujeron el riesgo, tal como sigue:

Punto final significativo

Atorvastatina 10 mg (N=5006)

Atorvastatina 80 mg (N=4995)

HRa (95%CI)

PUNTO FINAL PRIMARIO*

n

(%)

n

(%)

 

Punto final del primer evento cardiovascular mayor

548

(10,9)

434

(8,7)

0,78
(0,69, 0,89)

Componentes del punto final primario

No fatal, sin procedimiento relacionado con IM

308

(6,2)

243

(4,9)

0,78
(0,66, 0,93)

Accidente cerebrovascular (fatal y no-fatal)

155

(3,1)

117

(2,3)

0,75
(0,59, 0,96)

PUNTOS FINALES SECUNADARIOS**

Primer CHF con hospitalización

164

(3,3)

122

(2,4)

0,74
(0,59, 0,94)

Primer CABG u otro procedimiento de revascularización coronariab

904

(18,1)

667

(13,4)

0,72
(0,65, 0,80)

Punto final de la primera angina documentadab

615

(12,3)

545

(10,9)

0,88
(0,79, 0,99)

 a Atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg
 b Componente de otros puntos finales secundarios

* Punto final de evento cardiovascular mayor (MCVE) = muerte debido a CHD, infarto de miocardio no fatal, paro cardíaco resucitable, accidente cerebrovascular fatal y no-fatal.
** Puntos finales secundarios no incluidos en el punto final primario.

HR=proporción en riesgo; CI=intervalo de confiabilidad; MI=infarto de miocardio; CHF=falla coronaria congestiva; CABG=injerto de by-pass de arteria de coronaria. Intervalos de confianza para los puntos finales secundarios pno fueron ajustados para comparaciones múltiples.



No hay diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para todas las causas de mortalidad: 282 (5,6%) en el grupo de la atorvastatina 10 mg/día versus 284 (5,7%) en el grupo de la atorvastatina 80 mg/ día. Las proporciones de los pacientes que experimentaron muerte cardiovascular, incluyendo los componentes de muerte por CHD y accidente cerebrovascular fatal fueron numéricamente menores en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo de tratamiento con atorvastatina 10 mg. Las proporciones de pacientes que experimentaron muerte no-cardiovascular fueron numéricamente mayores en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con el grupo de tratamiento con atorvastatina 10 mg.
En la disminución incremental en los puntos finales a través de un Estudio agresivo de la disminución lipídica (IDEAL), el tratamiento de atorvastatina de 80 mg/día fue comparado al tratamiento con simvastatina de 20–40 mg/día en 8888 pacientes mayores de 80 años de edad con una historia de CHD para determinar si la reducción del riesgo cardiovascular podría ser alcanzada. Los pacientes fueron principalmente hombres (81%), blancos (99%) con una edad media de 61,7 años, y una LDL-C media de 121,5 mg/dL en la randomización; el 76% estuvieron en terapia de estatina. En este estudio prospectivo, aleatorio, abierto, de punto final ciego, sin periodo adicional (PROBE), los pacientes fueron seguidos durante una duración mediana de 4,8 años. Los niveles medios de LDL-C, TC, TG, colesterol HDL y no-HDL en la semana 12 fueron 78, 145, 115, 45 y 100 mg/dL durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 105, 179, 142, 47 y 132 mg/dL durante el tratamiento con 20–40 mg de simvastatina.
No hubo una diferencia significativa entre los grupos de tratamiento para el punto final primario, la cantidad de primer evento coronario mayor (CHD fatal, IM no-fatal y paro cardíaco resucitable): 411 (9,3%) en el grupo de atorvastatina 80 mg/día versus 463 (10,4%) en el grupo de simvastatina 20–40 mg/día HR 0,89, 95% CI (0,78, 1,01), p=0,07.
No hubo diferencias significativas entre los grupos de tratamientos para todas las causas de mortalidad: 366 (8,2%) en el grupo de atorvastatina 80 mg/día versus 374 (8,4%) en el grupo de simvastatina 20–40 mg/día. Las proporciones de los pacientes que experimentaron muerte cardiovascular o no cardiovascular fueron similares para el grupo de 80 mg de atorvastatina y el grupo de
20–40 mg de simvastatina.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, seguido por una fase abierta, 187 muchachos y muchachas posmenárquicas de 10–17 años de edad (edad promedio 14,1 años), con hipercolesterolemia familiar (HF) heterocigota o hipercolesterolemia, fueron aleatorizados para recibir atorvastatina (n=140) o placebo (n=47) durante 26 semanas y luego todos ellos recibieron atorvastatina durante 26 semanas, La inclusión en el estudio requería:
• Un nivel de LDL-C =190 mg/dL en línea-base o
• Un nivel de LDL-C =160 mg/dL en línea-base y una historia familiar positiva de HF o enfermedad cardiovascular prematura, en un pariente de primer o segundo grado.
El valor promedio de LDL-C en línea-base fue 218,6 mg/dL (rango: 138,5-385,0 mg/dL) en el grupo atorvastatina, comparado con 230,0 mg/dL (rango: 160,0-324,5 mg/dL) en el grupo placebo.
La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue 10 mg durante las primeras 4 semanas, con titulación posterior hasta 20 mg si el nivel de LDL-C era >130 mg/dL, El número de pacientes con atorvastatina que requirieron la titulación hasta 20 mg después de la semana 4 de la fase doble-ciega, fue de 80 (57,1%),
La atorvastatina disminuyó significativamente el nivel plasmático de C-total, LDL-C, triglicéridos y apolipoproteína B, durante la fase doble-ciega de 26 semanas (ver Tabla 5).
Tabla 5
Efectos hipolipemiantes de la atorvastatina en muchachos y muchachas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia severa
(Media del cambio porcentual desde línea-base hasta el
punto-final en la población intención-de-tratar)

Dosis

N

C-Total

LDL-C

HDL-C

TG

Apoliproteína B

Placebo

47

-1,5

-0,4

-1,9

1,0

0,7

Atorvastatina

140

-31,4

-39,6

2,8

-12,0

-34,0


La media alcanzada del valor de LDL-C, fue 130,7 mg/dL (rango: 70,0–242,0 mg/dL) en el grupo atorvastatina, comparada con 228,5 mg/dL (rango: 1520,–385,0 mg/dL) en el grupo placebo, durante la fase doble-ciega de 26 semanas.
En este estudio controlado y limitado, no hubo efectos detectables sobre el crecimiento o la maduración sexual de los varones o en la duración del ciclo menstrual en las hembras. La atorvastatina no ha sido estudiada en estudios clínicos controlados, involucrando pacientes prepúberes o pacientes menores de 10 años. No se ha estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg, en estudios clínicos controlados en niños. No se ha establecido la eficacia a largo-plazo del tratamiento con atorvastatina en la niñez, para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Farmacocinética y metabolismo
Absorción: Atorvastatina es absorbida rápidamente después de su administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se presentan después de una a dos horas. La magnitud de la absorción y las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, aumentan en proporción a la dosis de atorvastatina. Las tabletas de atorvastatina tienen una biodisponibilidad de 95% a 99%, en comparación con las soluciones. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina es aproximadamente de 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA, es aproximadamente de 30%. La baja disponibilidad sistémica es atribuida a su depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o su metabolismo hepático de primer paso. Aunque la presencia de alimentos disminuye la velocidad y la magnitud de absorción del fármaco en aproximadamente 25% y 9%, respectivamente, evidenciado por los parámetros Cmáx. y ABC, la reducción de la LDL-C es similar, independientemente de si se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmáx. y ABC), después de la administración vespertina del fármaco, en comparación con la administración matutina. Sin embargo, la disminución de la LDL-C es la misma, independientemente de la hora del día en que se administre el fármaco (ver Posología y método de administración).
Distribución: El volumen de distribución promedio de la atorvastatina, es aproximadamente 381 litros. La atorvastatina se une en =98% a las proteínas plasmáticas. Una relación eritrocitos/plasma de aproximadamente 0,25 indica una pobre penetración en los eritrocitos.
Metabolismo: Atorvastatina se metaboliza extensamente a derivados orto- y parahidroxilados y varios productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro de la reductasa de la HMG-CoA por los metabolitos orto- y parahidroxilados, es equivalente a la que produce la atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria circulante de la reductasa de la HMG-CoA, se atribuye a los metabolitos activos. Varios estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de la atorvastatina por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 hepático, lo cual es compatible con el aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en los seres humanos, después su administración simultánea con eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. Estudios in vitro también indican que la atorvastatina es un inhibidor débil de la isoenzima 3A4 del citocromo P-450. La coadministración de atorvastatina, no produjo efectos clínicamente significativos en las concentraciones plasmáticas de la terfenadina, un compuesto metabolizado predominantemente por la 3A4 del citocromo P-450; por lo tanto, no es probable que atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros substratos de la 3A4 P-450 (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). En los animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación posterior.
Excreción: La atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente en la bilis, después de su metabolismo hepático y/o extrahepático; sin embargo, este fármaco no parece experimentar recirculación enterohepática. La vida media de eliminación plasmática promedio de la atorvastatina en los humanos, es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de su actividad inhibitoria de la reductasa de la HMG-CoA es de 20 a 30 horas, debido a la contribución de sus metabolitos activos. Después de su administración oral, se recupera en la orina menos del 2% de una dosis de atorvastatina.
Poblaciones especiales
• Edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% en la Cmáx. y 30% en el ABC) en sujetos saludables de edad avanzada ?=65 años), que en los adultos jóvenes. El estudio ACCESS evaluó específicamente pacientes de edad avanzada, con respecto al logro de sus objetivos del tratamiento NCEP. Este estudio incluyó 1087 pacientes menores de 65 años, 815 pacientes mayores de 65 años y 185 pacientes mayores de 75 años de edad. No se encontraron diferencias, con respecto a la seguridad, eficacia o alcance de los objetivos lipídicos, entre los pacientes de edad avanzada y la población total.
• Pediatría: No se han realizado estudios farmacocinéticos en la población pediátrica.
• Género: Las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina en la mujer difieren (aproximadamente 20% superiores para la Cmáx. y 10% inferiores para el ABC) de las observadas en hombres. Sin embargo, no se evidenciaron diferencias clínicamente significativas en sus efectos sobre los lípidos, entre hombres y mujeres.
• Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas, ni en los efectos sobre los lípidos, de atorvastatina. Por consiguiente, en los pacientes con disfunción renal no es necesario un ajuste de las dosis (ver Posología y método de administración).
• Insuficiencia hepática: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentan marcadamente (aproximadamente 16 veces para la Cmáx. y 11 veces para el ABC), en los pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (clasificación B de Child-Pugh) (ver Contraindicaciones).
INFORMACIÓN DE SEGURIDAD PRECLÍNICA
Carcinogénesis, mutagénesis, impedimento de la fertilidad: Atorvastatina no fue carcinogénica en las ratas. La máxima dosis utilizada fue 63 veces más alta que la dosis humana máxima (80 mg/día), sobre una base de mg/kg de peso corporal y de 8 a 16 veces más alta, con base en los valores del ABC(0–24). En un estudio de dos años en ratones, las incidencias de los adenomas hepatocelulares en los machos y de carcinomas hepatocelulares en las hembras, se vieron aumentadas en los animales tratados con la dosis máxima usada, la cual era 250 veces más alta que la dosis humana máxima, sobre una base de mg/kg de peso corporal. La exposición sistémica, con base en el ABC(0-24), fue de 6 a 11 veces más alta.
Todos las demás drogas pertenecientes a esta clase similares químicamente, han inducido tumores, tanto en ratones como en ratas, en múltiplos de 12 a 125 veces sus dosis clínicas máximas recomendadas sobre una base de mg/kg peso corporal.
Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro pruebas in vitro con y sin activación metabólica, ni en un ensayo in vivo. Resultó negativa en la prueba de Ames con Salmonella typhimurium y Escherichia coli y en el ensayo in vitro de mutación anterógrada HGPRT en células de pulmón de hámster chino. La atorvastatina no produjo aumentos significativos de las aberraciones cromosómicas en el ensayo in vitro de células pulmonares de hámster chino y resultó negativa en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.
No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción, en ratas machos que recibieron dosis de atorvastatina de hasta 175 mg/kg/día o en ratas hembras que recibieron dosis de hasta 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis humana máxima recomendada, sobre una base de mg/kg. Atorvastatina no produjo efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides o el semen, ni sobre la histopatología de los órganos reproductivos, en perros que recibieron dosis de 10, 40 o 120 mg/kg por dos años.
PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
Incompatibilidades: No relevantes.
Tiempo de vida
LIPITOR® 10 mg: 48 meses.
LIPITOR® 20 mg: 48 meses.
LIPITOR® 40 mg: 36 meses.
Precauciones especiales de almacenaje: Almacenar en habitación a temperatura controlada de 15 a 30 °C.
Naturaleza y contenido del envase
LIPITOR® 10 mg Caja x 2, 10, 30 y 60 tabletas recubiertas en empaque blíster aluminio/aluminio.
LIPITOR® 20 mg Caja x 2, 10, 30 y 60 tabletas recubiertas en empaque blíster aluminio/aluminio.
LIPITOR® 40 mg Caja x 10, 30 tabletas recubiertas en empaque blíster aluminio/aluminio.

INDICACIONES
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La atorvastatina está indicada como un adjunto de la dieta, para el tratamiento de pacientes con el colesterol total, LDL-colesterol, apolipoproteína B y triglicéridos elevados y para incrementar la HDL-colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia familiar y no-familiar heterocigota), hiperlipidemia combinada (mixta) (Tipos IIa y IIb de Fredrickson), niveles elevados de triglicéridos séricos (Tipo IV de Fredrickson) y de pacientes con disbetalipoproteinemia (Tipo III de Fredrickson), que no responden adecuadamente a la dieta.
La atorvastatina también está indicada para la reducción del colesterol total y LDL-colesterol, en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota, cuando la respuesta a la dieta y otras intervenciones no farmacológicas sean inadecuadas.
Prevención de complicaciones cardiovasculares: En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente y con o sin dislipidemia, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como edad, hábito de fumar, hipertensión, HDL-C baja o una historia familiar de enfermedad cardíaca coronaria temprana, la atorvastatina está indicada para:
• Disminuir el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria fatal e infarto del miocardio no-fatal.
• Disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular.
• Disminuir el riesgo de procedimientos de revascularización y de angina de pecho.
En pacientes con diabetes tipo 2 y sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, tales como retinopatía, albuminuria, hábito de fumar o hipertensión, la atorvastatina está indicada para:
• Disminuir el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria fatal e infarto del miocardio no-fatal,
• Disminuir el riesgo de accidente cerebrovascular,
En pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, atorvastatina está indicada para:
• Reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal.
• Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no-fatal.
• Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización.
• Reducir el riesgo de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca congestiva.
• Reducir el riesgo de angina.
Pacientes pediátricos (10–17 años de edad): Atorvastatina está indicada como un adjunto de la dieta, para la reducción de los niveles del C-total, LDL-C y apo B, en muchachos y muchachas posmenárquicas, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigota si, después probar un tratamiento con dieta, están presentes los siguientes hallazgos:
• LA LDL-C sigue siendo =190 mg/dL o
• LA LDL-C sigue siendo =160 mg/dL y:
• Existe una historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o
• Están presentes dos o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) en el paciente pediátrico.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
La atorvastatina está contraindicada en pacientes que tengan:
• Hipersensibilidad a algún componente de este medicamento.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo:
– Enfermedad hepática crónica por alcoholismo.
– Enfermedad de Child-Pugh con índice grado A o
– Enfermedad de Child-Pugh con índice grado B o aumentos persistentes inexplicados de las transaminasas séricas, que excedan tres veces el límite superior normal (la presencia de enfermedad hepática puede incrementar las concentraciones de atorvastatina plasmática. Las concentraciones plasmáticas están significativamente incrementadas en pacientes con enfermedad hepática crónica por alcoholismo. En pacientes con enfermedad de Child-Pugh con índice grado A, la concentración máxima y el ABC están incrementadas cada una en 4 veces sus valores normales. En pacientes con enfermedad de Child-Pugh con índice grado B, la concentración máxima y el ABC están incrementadas cada una en 16 y 11 veces sus valores normales, respectivamente).
• O en quienes estén: Embarazadas, amamantando o sean fértiles y no estén utilizando medidas anticonceptivas adecuadas. La atorvastatina solo se le debe administrar a mujeres en edad fértil, si es altamente improbable que conciban y han sido informadas de los peligros potenciales para el feto.
Se debe considerar el riesgo beneficio cuando existan los siguientes problemas médicos:
• Trastornos de electrólitos, endocrinos o metabólicos, severos o hipotensión o infección aguda severa o miopatía o convulsiones, incontroladas o cirugía mayor o trauma: Estas condiciones pueden predisponer en pacientes al desarrollo de insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis; la atorvastatina debe ser descontinuada o suspendida temporalmente.
• Historia de enfermedad hepática: Pueden ocurrir elevaciones en los valores de transaminasas.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL USO
Efectos hepáticos: Igual que con otros agentes hipolipemiantes de clase de los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, después del tratamiento con atorvastatina se han reportado elevaciones moderadas de las transaminasas séricas (mayor a tres veces el límite superior normal [LSN]). La función hepática fue monitoreada en estudios clínicos de atorvastatina previos y posteriores a su comercialización, administrada en dosis de 10, 20, 40 y 80 mg.
En el 0,7% de los pacientes que recibieron la atorvastatina en esos estudios clínicos, se presentaron elevaciones persistentes de las transaminasas séricas (mayor a tres veces el LSN en dos o más ocasiones). La frecuencia de dichas anormalidades fue de 0,2%, 0,2%, 0,6% y 2,3%, para las dosis de 10, 20, 40 y 80 mg, respectivamente. Generalmente las elevaciones no estuvieron asociadas con ictericia u otros signos o síntomas clínicos. Cuando se redujo la dosis de atorvastatina, o se interrumpió o discontinuó el tratamiento con el fármaco, las concentraciones de las transaminasas volvieron a los niveles pretratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con una dosis menor de atorvastatina, sin secuelas.
Antes de iniciar el tratamiento y después en forma periódica, se deben efectuar exámenes de función hepática. A los pacientes que presenten cualquier signo o síntoma que sugiera un daño hepático, se les deben practicar exámenes de función hepática. Los pacientes que presenten niveles elevados de transaminasas, deben ser monitoreados hasta que la(s) anormalidad(es) se resuelva(n). Si persiste la elevación de ALAT o la ASAT en más de tres veces el límite superior normal, se recomienda reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con atorvastatina. La atorvastatina puede causar un aumento en las transaminasas (ver Efectos indeseables).
La atorvastatina se debe emplear con precaución en pacientes que consuman cantidades sustanciales de alcohol y/o tengan una historia de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas, constituyen contraindicaciones para el uso de la atorvastatina (ver Contraindicaciones).
Efectos sobre el músculo esquelético: Se ha reportado mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (ver Efectos indeseables). La miopatía, definida como dolor o debilidad muscular, conjuntamente con aumentos de los valores de la creatinina fosfoquinasa (CPK) en más de diez veces el LSN, debe ser tomada en cuenta en cualquier paciente con mialgias difusas, musculatura débil y sensible al tacto o la presión, y/o con elevación pronunciada de la CPK. Los pacientes deben ser advertidos de que deben reportar inmediatamente cualquier dolor, hipersensibilidad o debilidad muscular inexplicados, especialmente si están acompañados por malestar general o fiebre. El tratamiento con atorvastatina se debe discontinuar si se presentan niveles marcadamente elevados de la CPK o se diagnostica o se sospecha una miopatía. El riesgo de una miopatía durante el tratamiento con los inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina o antimicóticos azólicos. Algunos de estos fármacos inhiben el metabolismo por la isoenzima 3A4 del citocromo P-450 (CYP) y/o el transporte del fármaco. La 3A4-CYP es la principal isozima involucrada en la biotransformación de la atorvastatina. Los médicos que consideren la posibilidad de un tratamiento combinado con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosupresores, antimicóticos azólicos o dosis modificadora de lípidos de niacina, deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y vigilar estrechamente a los pacientes para determinar la posible presencia de signos y síntomas de dolor; hipersensibilidad anormal o debilidad musculares, especialmente durante los meses iniciales de tratamiento y durante cualquier periodo de ajuste incremental de la dosis de cualquiera de los fármacos. Por lo tanto, la dosis más baja de inicio y la dosis de mantenimiento de atorvastatina deben ser también consideradas cuando se tome concomitantemente con los fármacos previamente mencionados (ver Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción). En tales condiciones, se debe considerar determinaciones periódicas de creatinina fosfoquinasa (CPK), pero no existe la seguridad que tales monitoreos prevenga la ocurrencia de miopatía severa. La atorvastatina puede causar una elavación de la creatinina fosfoquinasa.(ver Efectos indeseables).
Al igual que para otros fármacos de la clase inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, se han reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda, secundaria a mioglobinuria. El tratamiento con atorvastatina debe ser suspendido temporalmente o discontinuado, en cualquier paciente con una afección aguda seria que sugiera una miopatía o implique un factor de riesgo que predisponga al desarrollo de insuficiencia renal secundaria a la rabdomiólisis (p. ej., infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, trauma, trastornos metabólicos, endocrinos y electrolíticos severos y convulsiones incontroladas).
Accidente cerebrovascular hemorrágico: Un análisis post-hoc de un estudio clínico en 4731 pacientes sin enfermedad cardíaca coronaria (ECC), que tuvieron un accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) en los seis meses previos, y se iniciaron con 80 mg de atorvastatina, reveló una mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo atorvastatina 80 mg que en el grupo placebo (55 atorvastatina vs. 33 placebo). En los pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico al ingresar, hubo aparentemente un mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico recurrente (7 atorvastatina vs. 2 placebo). Sin embargo, en los pacientes tratados con atorvastatina 80 mg hubo menos accidentes cerebrovasculares hemorrágicos de cualquier tipo (265 vs. 311) menos eventos de ECC (123 vs. 204) (ver Propiedades farmacodinámicas: Accidente cerebrovascular recurrente).

EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS INDESEABLES: Generalmente, la atorvastatina es bien tolerada. En general, las reacciones adversas han sido leves y transitorias. Menos de 2% de los pacientes fueron descontinuados de estudios clínicos por efectos secundarios atribuibles a la atorvastatina.
Los efectos adversos más frecuentes (=1%) asociados con el tratamiento con atorvastatina, en pacientes participantes en estudios clínicos controlados, fueron:
• Trastornos psiquiátricos: Insomnio.
• Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.
• Trastornos gastrointestinales: Náusea, vómitos, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, gastroenteritis.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Astenia.
Los siguientes efectos adversos adicionales han sido reportados en los estudios clínicos de atorvastatina:
• Trastornos metabólicos y nutricionales: Hipoglucemia, hiperglucemia, anorexia, incremento de creatinina fosfato, gota.
• Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica, parestesia, somnolencia, sueño anormal, labilidad emocional, incoordinación, tortícolis, parálisis facial, hiperquinesia, depresión, hipestesia, hipertonía.
• Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis, vómito, colitis, gastritis, boca seca, hemorragia rectal, esofagitis, eructos, glositis, ulceración de boca, estomatitis, quelitis, úlcera duodenal, disfagia, enteritis, melena, úlcera estomacal, tenesmo, estomatitis ulcerativa.
• Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia colestásica, función hepática anormal, dolor biliar.
• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, prurito, rash, dermatitis de contacto, piel seca, acné, eccema, seborrea, úlceras de piel, transpiración.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, miositis, calambres musculares, miastenia, artritis, bursitis, tenosinovitis.
• Trastornos del sistema reproductivo y las mamas: Impotencia, seno fibroquístico, hemorragia vaginal, crecimiento de mamas, metrorragia, eyaculación anormal, hemorragia uterina.
• Trastornos del cuerpo como un todo: Dolor de pecho, edema generalizado, edema de rostro, fiebre, rigidez de cuello, reacciones de fotosensibilidad, infección, lesión accidental, síndrome gripal.
• Trastornos respiratorios: Bronquitis, rinitis, faringitis, neumonía, disnea, asma, epistaxis.
• Trastornos del sistema urogenital: Infección de tracto urinario, hematuria, albuminuria, frecuencia urinaria, cistitis, disuria, cálculos renales, nocturna, epididimitis, nefritis, incontinencia urinaria, retención urinaria, urgencia urinaria.
• Trastorno de sistema cardiovascular: Palpitación, vasodilatación, síncope, migraña, hipotensión postural, flebitis, arritmia, dolor de pecho, hipertensión.
• Sentidos especiales: Ambliopatía, tinitus, ojos secos, desorden refractario, hemorragia de ojo, glaucoma, parosmia, sordera, pérdida del gusto o sabor.
No todos los efectos listados antes, han sido asociados causativamente con el tratamiento con atorvastatina.
Pacientes pediátricos (10-17 años de edad): Los pacientes tratados con atorvastatina han experimentado un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de los pacientes tratados con placebo; las experiencias adversas observadas en ambos grupos, independientemente de su evaluación causativa, eran infecciones.
En la experiencia poscomercialización, se han reportado los siguientes efectos adversos adicionales con la atorvastatina:
• Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Trombocitopenia, equimosis, petequias, anemia, linfoadenopatía.
• Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxis).
• Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento de peso.
• Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, mareo, disgeusia.
• Trastornos del oído y el laberinto: Zumbido.
• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupciones bulosas, urticaria.
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda, ruptura de tendón.
• Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: dolor de pecho, edema periférico, edema angioneurótico, malestar general, fatiga.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN
El riesgo de miopatía durante el tratamiento con drogas inhibidoras de la reductasa de la HMG-CoA aumenta con la administración concurrente de ciclosporina, derivados del ácido fíbrico, dosis de niacina o inhibidores de la 3A4-P450 (eritromicina (ver después) y antimicóticos azólicos) modificadoras de lípidos (ver Posología y método de administración: Uso en combinación con otros medicamentos y Advertencias especiales y precauciones especiales en el uso: Efectos sobre el músculo esquelético).
Inhibidores de la 3A4-citocromo P450: La atorvastatina es metabolizada por la 3A4-citocromo P450. La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores de la 3A4-citocromo P450 puede resultar en aumentos de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. La magnitud de los efectos de interacción y potenciación dependerá de la variabilidad del efecto sobre la 3A4-citocromo P450.
• Inhibidores de transportadores: La atorvastatina y sus metabolitos son substratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores del OATP1B1 (p. ej., ciclosporina) pueden incrementar la biodisponibilidad de la atorvastatina. La administración concomitante de 10 mg de atorvastatina y 5,2 mg/kg/día de ciclosporina resultó en un incremento del 7,7 de la curva de exposición de la atorvastatina (ver Posología y método de administración: Uso en combinación con otros medicamentos).
• Eritromicina/Claritromicina: La coadministración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidores conocidos de la 3A4-citocromo P-450, se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina (ver Advertencias especiales y precauciones especiales en el uso: Efectos sobre el músculo esquelético).
• Inhibidores de proteasa: La administración conjunta de atorvastatina e inhibidores de proteasa, conocidos inhibidores de la 3A4-citocromo P-450, se asoció con concentraciones plasmáticas de atorvastatina aumentadas.
• Clorhidrato de diltiazem: La coadministración de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg), se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.
• Cimetidina: Se condujo un estudio de interacción de atorvastatina con cimetidina, y no se evidenciaron interacciones clínicamente significativas.
• Itraconazol: La administración concomitante de atorvastina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) fue asociada con un incremento en el AUC de atorvastatina.
• Jugo de toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben 3A4-CYP y pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, especialmente con consumo excesivo de este jugo (>1,2 litros al día).
Inductores de la 3A4-citocromo P450: La administración concomitante de atorvastatina con inductores de la 3A4-citocromo P-450 (p. ej., efavirenz, rifampicina), puede resultar en disminuciones variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido a la interacción dual de la rifampicina (inducción de la 3A4-citocromo P-450 e inhibición del transportador de captación por el hepatocito OATP1B1), no se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración demorada de la atorvastatina después de la administración de la rifampicina, se ha asociado con una disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.
• Antiácidos: La coadministración de atorvastatina con una suspensión antiácida oral, conteniendo hidróxidos de magnesio y aluminio, disminuyó las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina en aproximadamente 35%; sin embargo, la reducción de la LDL-colesterol no se alteró.
• Antipirina: Como la atorvastatina no afecta la farmacocinética de la antipirina, no se esperan interacciones con otros fármacos que son metabolizados por las mismas isozimas del citocromo.
• Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente 25%), cuando se administró el colestipol con la atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando se coadministraron la atorvastatina y el colestipol, que cuando se administró cada droga sola.
• Digoxina: Cuando se coadministraron dosis repetidas de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estacionario no resultaron afectadas. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente en 20%, después de su administración con 80 mg de atorvastatina diariamente. Los pacientes que estén tomando digoxina deben ser monitoreados apropiadamente.
• Azitromicina: La administración conjunta de atorvastatina (10 mg diarios) y azitromicina (500 mg una vez al día), no produjo alteración de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.
• Anticonceptivos orales: La administración conjunta con anticonceptivos contentivos de noretindrona y etinil estradiol, aumentó los valores de ABC de la noretindrona y del etinilestradiol, en aproximadamente 30% y 20%. Estos aumentos se deben tomar en cuenta cuando se seleccione un anticonceptivo oral para una mujer que esté tomando atorvastatina.
• Warfarina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con warfarina y no se evidenciaron interacciones clínicamente significativas.
• Amlodipino: En un estudio de interacción fármaco-fármaco en pacientes sanos, la coadministración de 80 mg de atorvastatina y 10 mg de amlodipino resultó en un incremento del 18% de la exposición a atorvastatina, la cual no fue clínicamente significativa.
• Otros tratamientos concomitantes: En estudios clínicos, la atorvastatina ha sido utilizada concomitantemente con agentes antihipertensivos y tratamiento de reemplazo estrogénico, sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se han efectuado estudios de interacción con agentes específicos.

SOBREDOSIFICACIÓN
No existe un tratamiento específico para la sobredosificación de atorvastatina. Si llegase a ocurrir una sobredosificación, el paciente debe ser tratado sintomáticamente, con implementación de medidas de soporte que se requieran. Como la atorvastatina se une extensamente a las proteínas plasmáticas, no se espera que la hemodiálisis favorezca la depuración de la atorvastatina.

EMBARAZO Y LACTANCIA
La atorvastatina está contraindicada en el embarazo. Las mujeres en edad reproductiva, deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. La atorvastatina solamente debe administrarse a mujeres en edad reproductiva, cuando sea muy improbable que tales pacientes queden embarazadas y después de haberles informado los riesgos potenciales para el feto.
La atorvastatina está contraindicada durante la lactancia. No se sabe si la atorvastatina se excreta en la leche materna. Debido al riesgo potencial de reacciones adversas en los infantes lactantes, las mujeres que estén tomando atorvastatina no deben amamantar.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA MANEJAR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Ninguno conocido.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y MÉTODO DE ADMINISTRACIÓN
Generales: Antes de instituir un tratamiento con atorvastatina, se debe intentar controlar la hipercolesterolemia con dieta apropiada, ejercicio y disminución de peso en los pacientes obesos, así como tratar los problemas médicos subyacentes. Durante el tratamiento con atorvastatina, el paciente debe mantener una dieta de disminución del colesterol estándar.
Hipercolesterolemia primaria (familiar y no familiar heterocigota) e hiperlipidemia combinada (mixta) (Fredrickson tipo IIa y IIb): La dosis de inicio recomendada de atorvastatina es 10 o 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieran una mayor reducción en LDL-C (más de 45%) pueden iniciar con una dosis diaria de 40 mg.
El rango de dosis es de 10 a 80 mg, una vez al día. Las dosis se pueden administrar en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Las dosis inicial y de mantenimiento se deben individualizar, de acuerdo con los niveles en línea-base de la LDL-C, el objetivo del tratamiento y la respuesta del paciente (de acuerdo a las guías NCEP). Después del inicio o titulación de la atorvastatina, los niveles de lípidos deben ser analizados durante las 2 a 4 semanas siguientes, ajustando la dosis de acuerdo con los resultados.
Dado que la meta del tratamiento es disminuir el LDL-C, la guía NCEP recomienda que se tome como referencia los niveles LDL-C, para el inicio y monitoreo de la respuesta al tratamiento con atorvastatina. Se debe usar el C-total sólo si no se tiene información disponible de los niveles de LDL-C.
Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (10–17 años de edad): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (no se han estudiados dosis mayores de 20 mg en esta población de pacientes). Las dosis se deben individualizar de acuerdo con el objetivo de la terapia recomendado (ver Indicaciones terapéuticas y Propiedades farmacodinámicas). Se debe hacer ajustes con intervalos de 4 semanas o más.
Hipercolesterolemia familiar homocigota: La dosis de atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10 a 80 mg diario. La atorvastatina debe ser usada como un tratamiento adjunto a otros tratamientos para disminuir lípidos (p. ej., aféresis LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no se encuentran disponibles.
Terapia concomitante de reducción de lípidos: Atorvastatina puede ser usada en combinación con una resina secuestrantes de ácidos biliares para lograr un efecto aditivo. La combinación de inhibidores de HMG-CoA reductasa y fibratos debe ser evitada generalmente (ver Advertencias y precauciones especiales para el uso:Efectos sobre el músculo esquelético e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Inhibidores de transporte).
Uso en pacientes con función hepática insuficiente: (Ver Contraindicaciones y Advertencias y precauciones especiales para el uso).
Uso en pacientes con función renal insuficiente: La función renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción de los niveles de la LDL-C con la atorvastatina. Por lo tanto, no se requiere ajuste de la dosis.
Uso en la edad avanzada: No se observaron diferencias en la seguridad, eficacia y logro del objetivo del tratamiento hipolipemiante, entre los pacientes de edad avanzada y la población en general (ver Propiedades farmacocinéticas: Poblaciones especiales).
Uso en combinación con otros medicamentos tales como ciclosporina, claritromicina o una combinación de ritonavir más saquinavir o lopinavir más ritonavir: En casos donde la coadministración de atorvastatina con ciclosporina es necesaria, la dosis de atorvastatina no debe exceder los 10 mg. En pacientes que reciben claritromicina o en pacientes con VIH que toman una combinación de ritonavir más sequinavir o lopinavir más ritonavir, para dosis de atorvastatina que exceden los 20 mg se recomienda un asesoramiento clínico apropiado para asegurar que la dosis más baja necesaria de atorvastatina sea usada (ver Advertencias y precauciones especiales para el uso. Efectos sobre el músculo esquelético e Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Inhibidores de transportadores).

ALMACENAMIENTO
PRECAUCIONES ESPECIALES PARA EL ALMACENAMIENTO
Almacenar en habitación a temperatura controlada de 15 a 30 °C.

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