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NORVASC
Tabletas

AMLODIPINO


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Ingrediente activo: Amlodipino.
Las TABLETAS contienen besilato de amlodipino equivalente a 5 y 10 mg de amlodipino y excipientes, c.s.p.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas: Amlodipino es un inhibidor de flujo de iones de calcio (bloqueador lento de los canales de calcio o calcio-antagonista) que inhibe el transporte transmembrana de los iones calcio dentro del músculo liso cardíaco y vascular.
El mecanismo de acción antihipertensivo de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia la angina no ha sido completamente determinado pero amlodipino reduce la carga isquémica total debido a las dos siguientes acciones:
• Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por ende, reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la que el corazón trabaja. Debido a que la frecuencia cardíaca permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía del miocardio y los requerimientos de oxígeno.
• El mecanismo de acción de amlodipino probablemente también involucra la dilatación de las principales arterias y arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta la entrega de oxígeno al miocardio en pacientes con espasmo en arterias coronarias (angina de Prinzmetal o variantes) y mitiga la vasoconstricción coronaria inducida por el fumar.
En pacientes con hipertensión, la dosis única diaria provee clínicamente reducciones significativas de la presión arterial en la posición supina como en la estación de pie por el intervalo de 24 horas. Debido a un lento inicio de acción, la hipotensión aguda no es una característica en la administración de amlodipino.
En pacientes con angina, la administración de una dosis diaria de amlodipino incrementa el tiempo de ejercicio total, tiempo de inicio de la angina, y tiempo para que ocurra la depresión de segmento ST en 1 mm, y disminuye tanto la frecuencia de crisis de angina y el consumo de tabletas de nitroglicerina.
Amlodipino no ha sido asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos del plasma y es adecuado para usarse en pacientes con asma, diabetes y gota.
Uso en pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria (EAC): Los efectos de amlodipino en la morbilidad y mortalidad cardiovascular, la progresión de ateroes­clerosis coronaria y carótida se estudiaron en la evaluación prospectiva randomizada de los efectos vasculares del ensayo NORVASC (PREVENT). Este estudio multicéntrico, randomi­zado, doble-ciego, controlado con placebo, dio seguimiento durante tres años a 825 pacientes con enfermedad arterial coronaria definida angiográfi­camente. La población incluyó a pacientes con infarto al miocardio previo (IM) (45%), angioplastia coronaria percutánea transluminal (ACPT) basal (42%), o historia de angina (69%). La severidad de EAC fue medida desde un vaso enfermo (45% de los pacientes) hasta tres vasos enfermos (21%). Fueron excluidos del estudio los pacientes con hipertensión no controlada (presión sanguínea diastólica >95 mm Hg). Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité cegado de puntos terminales. Aunque no hubo efectos demostrables en la velocidad de progresión de lesiones en las arterias coronarias, amlodipino detuvo la progresión del engrosamiento de la capa íntima y media de la carótida. Se observó una reducción significativa (-31%) en los pacientes tratados con amlodipino en el punto de terminación combinado de la muerte cardiovascular, IM, evento cardiovascular cerebral, ACPT, colocación de by-pass en arteria coronaria (CBAC), hospitalización por angina inestable, y empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). También se observó una reducción significativa (-42%) en procedimientos de revascularización (ACPT, CBAC) en los pacientes tratados con amlodipino. Fueron observadas menos hospitalizaciones (-33%) para angina inestable en pacientes tratados con amlodipino que en el grupo placebo.
La efectividad de amlodipino en prevenir los eventos clínicos en pacientes con enfermedad coronaria (EAC) han sido evaluados en un estudio independiente, doble-ciego, multicéntrico, randomizado, placebo control en 1997 pacientes; comparación de amlodipino versus enalapril para limitar la ocurrencia de trombosis (CAMELOT). De estos pacientes, 663 fueron tratados con amlodipino 5–10 mg y 655 fueron tratados con placebo, en adición a los cuidados estándares, beta-bloqueadores, diuréticos y ácido acetilsalicílico, por dos años. Los resultados en eficacia se presentan en la Tabla 1. El resultado indica que el tratamiento con amlodipino fue asociado con menores hospitalizaciones por angina y menores procedimientos de revascu­larización en pacientes con enfermedad coronaria.

Tabla 1. Incidencia de desenlaces clínicos significativos para CAMELOT

Resultados
clínicos
N (%)

Amlodipino
(N=563)

Placebo
(N=655)

Reducción
del riesgo
(p-value)

Desenlace cardiovascular compuesto*

110
(16,6)

151
(23,1)

31%
(0,003)

Hospitalizaciones por angina

51
(7,7)

84
(12,8)

42%
(0,002)

Revascularización coronaria

78
(11,8)

103
(15,7)

27%
(0,0033)

* 1. Definido en CAMELOT como muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, resucitación de arresto cardíaco, revascu­larización coronaria, hospitalización por angina de pecho, hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular fatal y no fatal o ataque isquémico transitorio, cualquier diagnóstico de enfermedad vascular periférica en un pacientes sin previo diagnóstico de enfermedad vascular periférica o cualquier admisión por procedimiento para el tratamiento de la enfermedad vascular periférica.
2. El desenlace compuesto cardiovascular fue el desenlace primario buscado en CAMELOT.
Tratamiento para prevenir ataques cardíacos. (ALLHAT): Un estudio doble ciego de morbilidad y mortalidad llamado Ensayo de tratamiento antihipertensivo e hipolipemiante para prevenir ataques cardíacos (ALLHAT), fue realizado para comparar nuevas terapias: Amlodipino 2,5 a 10 mg/d (bloqueador de los canales de calcio) o lisinopril 10 a 40 mg/d (inhibidor de la enzima convertidota de angiotensina) y el diurético tiazídico clortalidona 12,5 a 25 mg/d en pacientes con leve a moderada hipertensión.
Un total de 33 357 pacientes hipertensos de 55 a más años de edad fueron randomizados y seguidos por un periodo promedio de 4,9 años. Los pacientes tenían al menos un factor de riesgo de enfermedad coronaria adicional, incluyendo: infarto o accidente cerebrovascular o documentación de otra enfermedad cardiovascular aterosclerótica (51,5%), diabetes tipo 2 (36,1%), HDL <35 mg/dl (11,6%), hipertrofia ventricular izquierda diagnosticada por electrocardiograma o ecocardiografía (20,9%), tabaquismo actual (21,9%).
El desenlace primario fue el compuesto de enfermedad coronaria fatal o infarto de miocardio no fatal. No hubo diferencia significativa en el desenlace primario entre la terapia con amlodipino y la terapia con clortalidona: RR: 0,98, 95% CI (0,9-1,7) P= 0,65. En adición no hubo diferencia significativa en todas las causas de mortalidad entre ambos grupos terapéuticos: RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02)
P = 0,20.
Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en pruebas de ejercicio realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca clase II-IV de la NYHA, han demostrado que amlodipino no ocasiona deterioro clínico cuando se evalúan sus efectos mediante la tolerancia al ejercicio, la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y la sintomatología clínica.
En un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para la evaluación de pacientes con insuficiencia cardíaca clase III-IV de la NYHA, quienes recibían digoxina, diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, se demostró que amlodipino no produjo un aumento en el riesgo de mortalidad y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardíaca.
En un estudio de seguimiento, a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca clase III y IV de la NYHA sin síntomas clínicos o resultados objetivos sugestivos de enfermedad isquémica subyacente, con dosis estables de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, digitálicos y diuréticos, amlodipino no tuvo ningún efecto en mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población, el amlodipino fue asociado con un incremento de reportes de edema pulmonar a pesar de no haber ninguna diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de la insuficiencia cardíaca con respecto a placebo.
Uso en pacientes pediátricos (6 a 17 años de edad): La eficacia del amlodipino en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 años de edad fue demostrada en un ensayo de ocho semanas doble-ciego, controlado con placebo, randomizado, de retiro, en 268 pacientes con hipertensión. Todos los pacientes fueron randomizados a brazos de tratamiento de 2,5 mg o 5 mg y se les hizo un seguimiento durante 4 semanas, después del cual fueron randomizados para continuar con amlodipino de 2,5 mg o 5 mg o placebo por un periodo adicional de 4 semanas. En comparación con la etapa basal, un tratamiento de una vez al día con amlodipino de 5 mg dio como resultado reducciones estadística­mente significativas en la presión sanguínea sistólica y diastólica. La reducción media en la presión sanguínea sistólica, ajustada con placebo, fue estimada en 5,0 mm Hg para la dosis de 5 mg de amlodipino y en 3,3 mm Hg para la dosis de 2,5 mg de amlodipino. Análisis de subgrupos indicaron que pacientes pediátricos menores entre 6 y 13 años de edad tuvieron resultados de eficacia comparables con aquellos pacientes pediátricos mayores con edades entre 14 y 17 años.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Absorción: Después de la administración oral de la dosis terapéutica, amlodipino es bien absorbido con niveles máximos de sangre entre las 6-12 horas posteriores a la dosis. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y 80%. El volumen de distribución es aproximadamente 21 L/kg.
Estudios in vitro han demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a las proteínas del plasma.
La absorción de amlodipino no se afecta por el consumo de alimentos.
Biotransformación/Eliminación: La vida media de eliminación en el plasma es de 35-50 horas y es consistente con la dosis única diaria. Los estados de equilibrio de niveles en el plasma se alcanzan después de 7-8 días de dosis consecutivas. Amlodipino es extensamente metabolizado por el hígado a metabolitos inactivos con 10% del compuesto original y 60% de los metabolitos son excretados en la orina.
Uso en ancianos: El tiempo para alcanzar las concentraciones plasmáticas máximas de amlo­dipino es similar en ancianos y en sujetos jóvenes. La depuración de amlodipino tiende a reducirse con incrementos en el ABC y en la vida media de eliminación en los pacientes ancianos. Aumentos en el ABC y en la vida media de eliminación en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva se esperan para los pacientes del grupo de edad estudiados.
Uso en niños: En un estudio clínico de exposición crónica, a 73 pacientes pediátricos hipertensos, con edades entre 12 meses hasta 17 años, se les administró amlodipino a dosis diarias promedio de 0,17 mg/kg. La eliminación de los sujetos con un peso medio de 45 kg fue de 23,7 l/h y de 17,6 l/h para hombres y mujeres, respectivamente. Esto se encuentra en un rango similar a los estimados publicados de 24,8 l/h en un adulto de 70 kg. El estimado promedio para el volumen de distribución para un paciente de 45 kg fue de 1130 L
(25,11 l/kg). Se observó mantenimiento del efecto de presión sanguínea a lo largo del intervalo de dosificación de 24 horas con una pequeña diferencia en el punto máximo y a lo largo del efecto de variación. Cuando se le compara con la farmaco­cinética histórica de un adulto, los parámetros observados en este estudio indican que la dosis apropiada es la de una vez al día.
DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICOS
Carcinogénesis: Ratas y ratones con amlodipino en la dieta por dos años, a concentraciones calculadas para proveer niveles de dosis diarios de 0,5, 1,25 y 2,5 mg/kg/día no mostraron evidencia de carcinogenecidad. La dosis más alta (para ratones, similar a y para ratas dos veces* la máxima dosis clínica recomendada de 10 mg sobre una base de mg/m2) fue cercana a la máxima dosis tolerada para ratones pero no para ratas.
Mutagénesis: Estudios de mutagenecidad no revelaron efectos relacionados a la droga ni a nivel génico ni cromosomales.
Deterioro de la fertilidad: No hubo efectos sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (machos por 64 días y hembras por 14 días anterior al apareamiento) y dosis de hasta 10 mg/kg/día 8 veces* la máxima dosis recomendada para humanos de 10 mg sobre una base de mg/m2.
* Basados sobre pacientes de 50 kg de peso.
PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS
Incompatibilidades: No relevantes.
Tiempo de vida útil: Cinco años.
Precauciones especiales para su almacenamiento: Mantener en un lugar fresco y seco a temperaturas debajo de los 30 °C.


INDICACIONES
PARTICULARIDADES CLÍNICAS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
Hipertensión: Amlodipino está indicado para el tratamiento de primera línea de hipertensión y puede ser usado como un agente único para controlar la presión arterial en la mayoría de pacientes. Los pacientes que no están controlados adecuadamente a un sólo agente antihipertensivo (diferente a amlodipino) pueden beneficiarse de la adición de amlodipino, el cual ha sido usado en combinación con diuréticos tiazídicos, bloqueadores alfa, agentes bloqueadores de adrenorreceptores beta, o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Está también indicado para reducir el riesgo de enfermedad cardíaca coronaria fatal, infarto de miocardio no fatal y para reducir el riesgo de sufrir accidentes cerebrovasculares.
Enfermedad de la arteria coronaria: Amlodi­pino está indicado para reducir el riesgo de revascularización coronaria y la necesidad de hospitalización debido a angina en pacientes con enfermedad coronaria.
Angina crónica estable: Amlodipino está indicado para el tratamiento de primera línea de isquemia del miocardio, debido a una obstrucción fija (angina estable) y/o vasoespasmo/vasoconstricción (angina de Prinzmetal o variantes) de la vasculatura coronaria. Amlodipino puede ser usado cuando la presentación clínica sugiera un posible componente vasoespástico/vasoconstricción, aún cuando el vasoespasmo/vasoconstricción no ha sido confirmado. Amlodipino puede ser usado solo, como monoterapia, o en combinación con otros fármacos antianginosos en pacientes con angina que es refractaria a nitratos y/o a dosis adecuadas de beta-bloqueadores.
Posología y método de administración: Para ambos, hipertensión y angina, la dosis usual inicial es de 5 mg de amlodipino una vez al día, la cual puede ser aumentada a una dosis máxima de 10 mg dependiendo de la respuesta individual del paciente.
Para pacientes con enfermedad arterial coronaria, el rango de dosis recomendado es de 5 a 10 mg una vez al día. En estudios clínicos la mayoría de pacientes requirieron 10 mg (ver Propiedades farmacodinámicas: Uso en pacientes con enfermedad arterial coronaria EAC).
No se requiere ajuste de la dosis de amlodipino cuando existe tratamiento concomitante con diuréticos tiazídicos, beta-bloqueadores o inhibidores de enzima convertidora de angiotensina.
• Uso en ancianos: Se recomiendan los regímenes normales de dosificación. Amlodipino, usado a dosis similares en pacientes ancianos o jóvenes, es igualmente bien tolerado.
• Uso en niños: La dosis oral antihipertensiva recomendada en pacientes pediátricos con edades entre 6 y 17 años es de 2,5 mg a 5 mg una vez al día. No se han estudiado dosis de más de 5 mg al día en pacientes pediátricos (ver Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas).
Se desconoce el efecto del amlodipino sobre la presión arterial en pacientes menores de 6 años de edad.
• Uso en pacientes con daño en la función hepática: Ver Advertencias especiales y precauciones especiales para su uso.
• Uso en daño renal: Amlodipino puede ser usado en tales pacientes a dosis normales. Los cambios en las concentraciones plasmáticas de amlodipino no correlacionan con el grado de daño renal. Amlodipino no es dializable.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
Excepto en circunstancias especiales, esta droga no debe usarse cuando existen los siguientes problemas médicos:
• Hipotensión severa: Amlodipino puede agravar esta condición.
Debe considerarse la relación riesgo-beneficio cuando existen los siguientes problemas médicos:
• Estenosis aórtica: Hay elevado riesgo de insuficiencia cardíaca debido a una impedancia fija al flujo que atraviesa la válvula aórtica.
• Insuficiencia cardíaca congestiva: Amlodipino debe ser usado con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva debido a un leve riesgo de desarrollar un efecto inotrópico negativo.
• Daño de la función hepática: La depuración de amlodipino puede estar reducida, pues esta droga sufre extenso metabolismo en el hígado; la vida media de eliminación puede prolongarse hasta las 60 horas.
• Sensibilidad a amlodipino: Amlodipino está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las dihidropiridinas, a amlodipina o a cualquiera de sus ingredientes inertes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS ESPECIALES
Uso en pacientes con insuficiencia cardíaca: En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) con amlodipino en pacientes con insuficiencia cardíaca III y IV de la NYHA, de etiología no isquémica, amlodipino se asoció con un incremento de los reportes de edema pulmonar, a pesar de no existir diferencia significativa del agravamiento de la insuficiencia cardíaca en comparación con el placebo (ver Propiedades farmacodiná­micas).
Uso en pacientes con daño en la función hepática: Como con todos los calcio-antagonistas, la vida media de amlodipino está prolongada en pacientes con daño en la función hepática y la recomendación de dosificación no ha sido establecida en estos pacientes. Por lo tanto, el fármaco por lo tanto deberá ser administrado con precaución en este tipo de pacientes.
PRECAUCIONES ESPECIALES PARA SU USO
Carcinogenicidad: No se ha encontrado ninguna evidencia de carcinogenicidad en estudios hechos en ratas y ratones, los cuales recibieron amlodipino a dosis de 0,5, 1,25 y 2,5 mg por kg de peso (mg/kg) por día, durante dos años.
Mutagenicidad: No se ha observado ninguna evidencia de mutagenicidad a nivel génico o cromosómico.
Embarazo y reproducción
• Fertilidad: No se ha observado ningún daño a la fertilidad en ratas que recibieron amlodipino en dosis equivalente a ocho veces la dosis máxima recomendada en humanos, antes del apareamiento.
• Embarazo: No se han hecho estudios en humanos.
No se ha observado ninguna evidencia de teratogenicidad u otra forma de toxicidad embrio-fetal en ratas o conejos que recibieron hasta 10 mg/kg durante periodos de organo­génesis importante. Sin embargo, el número de muertes intrauterinas aumentó casi cinco veces y el tamaño de las crías de rata fue significa­tivamente disminuido (en 50%).
Categoría FDA de embarazo: C.
• Trabajo de parto: Amlodipino ha demostrado que prolonga la duración del trabajo de parto en ratas.
Lactancia: No se sabe si amlodipino se distribuye en la leche materna.
Pediatría: No se dispone de información sobre la relación de la edad con los efectos de amlodipino en pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia no han sido aún establecidas.
Geriatría: La vida media de amlodipino puede estar aumentada en el anciano. Estos pacientes pueden ser más sensibles a los efectos hipotensores de amlodipino y pueden requerir una dosis inicial más baja.
Efectos dentales: La hiperplasia gingival es un raro efecto colateral que ha sido reportado con amlodipino. También se ha reportado con otros bloqueadores de los canales del calcio, como diltiazem, felodipino, verapamilo y más frecuentemente, nifedipino. Usualmente empieza como gingivitis o inflamación de la encía entre el 1.er y 9.o mes de tratamiento. La resolución de la hiperplasia y la mejoría de los síntomas clínicos ocurren usualmente una a cuatro semanas después de la interrupción del tratamiento. Un programa de limpieza dental profesional, de cumplimiento estricto, en conjunto con un control de placa, llevado a cabo por el paciente, minimizará la velocidad de crecimiento y severidad del aumento gingival. Puede estar indicada la cirugía periodontal en algunos casos, la cual debe ser seguida por un cuidadoso control de placa para inhibir la recurrencia del crecimiento de la encía.
Cirugía: Recientes evidencias sugieren que la suspensión del tratamiento antihipertensivo antes de una cirugía puede ser no deseable. Sin embargo, el anestesiólogo debe estar enterado de dicha terapia.

EFECTOS ADVERSOS
EFECTOS NO DESEADOS: Amlodipino es bien tolerado.
En estudios clínicos controlados con placebo que incluían pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarios más comunes observados fueron:
• Sistema nervioso autonómico: Bochorno.
• Cuerpo como un todo: Fatiga.
• Cardiovascular, general: Edema.
• Sistema Nervioso Central y periférico: Mareos, cefalea.
• Gastrointestinal: Dolor abdominal, náuseas.
• Frecuencia cardíaca/ritmo: Palpitaciones.
• Psiquiátrica: Somnolencia.
En estos estudios clínicos no se observó ningún patrón de anomalías clínicamente significativas relacionadas con amlodipino.
Los efectos secundarios observados menos frecuentemente en experiencias de mercadeo incluyen:
• Sistema nervioso autonómico: Sequedad de boca, diaforesis.
• Cuerpo como un todo: Astenia, dolor lumbar, malestar, dolor, aumento/reducción de peso.
• Cardiovascular/general: Hipotensión, síncope.
• Nervios centrales y periféricos: Hipertonía, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, temblor.
• Endocrinológico: Ginecomastia.
• Gastrointestinal: Alteración del hábito intestinal, dispepsia (incluyendo gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómito.
• Metabólico/Nutricional: Hiperglicemia.
• Musculoesquelético: Artralgias, calambres, mialgias.
• Plaquetas, sangrado, coagulación: Púrpura, trombocitopenia.
• Psiquiátrica: Impotencia, insomnio, cambios en el estado de ánimo.
• Respiratorio: Tos, disnea, rinitis.
• Piel/anexos: Alopecia, decoloración de la piel, urticaria.
• Sentidos especiales: Alteración del gusto, tinnitus.
• Urinario: Aumento de la frecuencia urinaria, desorden de la micción, nocturia.
• Vascular (extracardíaco): Vasculitis.
• Visión: Alteraciones visuales.
• Leucocitos/SRE: Leucopenia.
Rara vez, reacciones alérgicas incluyendo prurito, rash, angioedema y eritema multiforme.
También se ha reportado hepatitis, ictericia y elevaciones en las enzimas hepáticas muy infre­cuentemente (mayormente relacionada con colestasis). Algunos casos suficientemente severos que han requerido de hospitalización se han reportado en asociación con el uso de amlodipino. En muchos de los casos, la asociación causal es incierta.
Como otros bloqueadores de los canales de calcio, los siguientes efectos adversos han sido rara vez reportados y no pueden ser distinguidos de la historia natural de la enfermedad subyacente: infarto de miocardio, arritmia (incluyendo bradicar­dia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) y dolor toráxico.
Pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad): Amlodipino es bien tolerado en niños. Los eventos adversos fueron similares a los observados en adultos. En un estudio donde participaron 268 niños, los eventos adversos más frecuentemente reportados fueron cefalea, astenia, mareos, dolor abdominal, dilatación de vasos y epistaxis. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Los eventos adversos severos (predominantemente cefalea) fueron experimentados por el 7,5% que recibía amlodipino de 2,5 mg, por el 4,5% que recibía amlodipino de 5 mg y por el 4,6% que recibía placebo. La causa más común de descontinuación del estudio fue la hipertensión no controlada. No hubo descontinuaciones debido a anormalidades en resultados de laboratorio. No hubo cambios significativos en la frecuencia cardíaca.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DE INTERACCIÓN: Las siguientes interacciones farmacológicas y/o problemas relacionados han sido seleccionados en base a su posible significancia clínica:
Nota: Las combinaciones que contienen alguna de las siguientes drogas, dependiendo de la cantidad presente, pueden también interactuar con este medicamento.
Anestésicos, inhalación de hidrocarburos: El uso concurrente con amlodipino puede producir un grado adicional de hipotensión; si bien los bloqueadores de los canales del calcio pueden ser útiles para prevenir las taquicardias supraven­triculares, hipertensión o espasmo coronario durante la cirugía, se recomienda ser cauteloso durante su uso.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), especialmente indometacina: Los AINEs pueden reducir los efectos antihiper­tensivos del amlodipino al inhibir la síntesis de prostaglandinas renales y/o causar retención de sodio y agua.
Bloqueadores beta-adrenérgicos: Si bien no hay reportes de eventos adversos provocados por el uso concurrente de amlodipino con beta-bloquea­dores, se debe ser cauteloso, dada la similitud de amlodipino con nifedipino; el uso concurrente de nifedipino con bloqueadores beta-adrenérgicos, aunque usualmente bien tolerado, puede producir marcada hipotensión, y en raros casos, puede aumentar la probabilidad de insuficiencia cardíaca congestiva.
Estrógenos: La retención hídrica inducida por los estrógenos puede tender a aumentar la presión arterial; el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para confirmar de que el efecto deseado está siendo obtenido.
Drogas altamente unidas a proteínas, tales como: Anticonvulsivantes, hidantoína; anticoagulantes, derivados de la cumarina y de la indandiona; antiinflamatorios no esteroideos; quinina; salicilatos; sulfinpirazona: Se recomienda ser cautelosos cuando estos medicamentos se usan concomitantemente con amlodipino, pues este fármaco se une bastante a las proteínas. De esta manera, pueden ocurrir cambios en las concentraciones séricas de las drogas libres, no ligadas.
Medicamentos productores de hipotensión y otros fármacos: Los efectos antihipertensivos pueden ser potenciados cuando amlodipino se usa concomitantemente con medicamentos productores de hipotensión; si bien algunas combinaciones de antihipertensivos y/o diuréticos son usadas frecuentemente debido a ciertas ventajas terapéuticas, cuando cualquiera de estas medicaciones se usan concomitantemente, pueden ser necesarios algunos reajustes de la dosis.
Litio: El uso concurrente con amlodipino puede resultar potencialmente en neurotoxicidad, en la forma de náusea, vómito, diarrea, ataxia, tremor
y/o tinnitus; se recomienda tomar las debidas precauciones.
Simpaticomiméticos: El uso concurrente con estas drogas puede reducir los efectos antihiper­tensivos del amlodipino; el paciente debe ser cuidadosamente monitorizado para confirmar que el efecto deseado está siendo obtenido.
Amlodipino ha sido administrado en forma segura con diuréticos tiazidicos, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, nitratos de larga acción, nitroglicerina sublingual, drogas antiinfla­matorias no esteroideas, antibióticos y fármacos hipoglicemiantes orales.
Información de estudios in vitro con plasma humano indican que amlodipino no tiene efecto en la unión proteica de las drogas evaluadas (digoxina, fenitoína, warfarina, o indometacina).
En los siguientes estudios listados a continuación, no hubo cambios significativos en la farmacocinética tanto del amlodipino como de otro fármaco utilizado en el estudio, cuando fueron coadministrados.
Estudios especiales: Efecto de otros agentes en amlodipino
• Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no alteró la farmacocinética de amlodipino.
• Jugo de toronja: La coadministración de 240 ml de jugo de toronja con una dosis única oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios sanos no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.
• Aluminio/magnesio (antiácido): La coadministración de un antiácido con aluminio/magnesio con una dosis única de amlodipino no tuvo efecto significativo en la farmacocinética de amlodipino.
• Sildenafil: Una dosis única de 100 mg de silde­nafil en sujetos con hipertensión esencial no tuvo efecto en los parámetros de farmacocinética de amlodipino. Cuando amlodipino y sildenafil fueron usados en combinación, cada agente independientemente ejerció su propio efecto reductor de la presión sanguínea.
Estudios especiales: Efecto de amlodipino en otros agentes
• Atorvastatina: La coadministración de múltiples dosis de 10 mg de amlodipino con 80 mg de atorvastatina resultó sin ningún cambio significativo en el estado estable de los parámetros farmacocinéticos de atorvastatina.
• Digoxina: La coadministración de amlodipino con digoxina no modificó las concentraciones séricas de digoxina o su depuración renal en voluntarios sanos.
• Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no tuvieron un efecto significante en la farmacocinética del etanol.
• Warfarina: La coadministración de amlodipino con warfarina no modificó el efecto de warfarina sobre el tiempo de protrombina.
• Ciclosporina: Estudios de farmacocinética con ciclosporina han demostrado que amlodipino no modifica significativamente la farmacociné­tica de la ciclosporina.
Interacciones con pruebas de drogas/laboratorio: No conocidas.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: La información disponible sugiere que una sobredosis mayor puede generar una excesiva vasodilatación periférica y posiblemente taqui­cardia refleja con una subsecuente marcada y probable hipotensión arterial sistémica prolongada hasta e incluyendo shock con desenlace fatal han sido reportados.
Administración de carbón activado a voluntarios sanos inmediatamente o hasta dos horas después de la ingestión de amlodipino 10 mg ha mostrado una significativa disminución de la absorción de amlodipino. Lavado gástrico puede ser considerado en algunos casos. La hipotensión clínicamente significativa debido a sobredosis de amlodipino requiere un soporte cardiovascular activo incluyendo monitorización frecuente de las funciones cardíaca y respiratoria, elevación de extremidades y atención al volumen de fluidos circulantes y al flujo de orina. Un vasoconstrictor puede ayudar en restaurar el tono y la presión sanguínea, de tal manera que no hay contraindicación en su uso. El gluconato de calcio endovenoso puede ser beneficioso en revertir el efecto del bloqueador de canales de calcio. Ya que amlodipino está altamente unido a las proteínas, la diálisis no parece ser de beneficio.

EMBARAZO Y LACTANCIA
No se ha establecido la seguridad de amlodipino en el embarazo humano o lactancia. Amlodipino no ha demostrado toxicidad en animales en estado de reproducción pero si ocasionó una demora en el parto y una prolongada labor en ratas, a un nivel de dosis de 50 veces el máximo recomendado en humanos. Por lo tanto, el uso durante el embarazo está solo recomendado cuando no hay otra alternativa y cuando la enfermedad por sí misma lleva un gran riesgo para la madre y el feto.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTO EN LA HABILIDAD DE CONDUCIR Y USAR MAQUINARIA: La experiencia clínica con amlodipino indica que es improbable que altere la capacidad del paciente de manejar o usar maquinaria

PRESENTACIÓN
NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE: Cajas de NORVASC 5 y 10 mg x 2, 5, 10, 20, 30, 50 y 100 tabletas.

PFIZER S.A.
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