NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.
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ZELMAC
Comprimidos

TEGASEROD


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Un comprimido contiene 6 mg de tegaserod (en forma de hidrogenomaleato). Para los excipientes, ver Excipientes.
Redondos, planos, con bordes biselados, de color blanquecino o ligeramente amarillento, jaspeados, con la inscripción «EH» de un lado y «NVR» del otro.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
FARMACODINAMIA: Las investigaciones clínicas indican que las funciones sensitivas y motoras del intestino parecen estar alteradas en los pacientes con síndrome del intestino irritable (SII), mientras que en los pacientes con estreñimiento crónico, la principal causa del trastorno es la disfunción de la motilidad intestinal y la secreción de agua. El modo de acción del tegaserod radica en la estimu­lación del reflejo peristáltico y de la secreción intes­tinal y en la inhibición de la sensibilidad visceral mediante la activación de los receptores de la serotonina de tipo 4 (5-HT4) en el tracto gastro­intestinal. El tegaserod se une con gran afinidad a los receptores 5-HT4 humanos, pero no presenta gran afinidad por los receptores 5-HT3 ni por los receptores de la dopamina. El tegaserod actúa como agonista parcial en los receptores neuronales 5-HT4, desencadenando la liberación de otros neurotransmisores, como el péptido relacionado con el gen de la calcitonina de las neuronas sensoriales. El ARN mensajero del receptor 5-HT4 ha sido detectado en todo el aparato digestivo humano. Los estudios in vivo indican que el tegaserod aumenta la actividad motora basal y normaliza la motilidad deficiente de todo el tracto gastrointes­tinal. También indican que el tegaserod modera la sensibilidad visceral durante la distensión colorrectal en los animales. En un modelo animal de estreñimiento, el tegaserod normalizó la frecuencia y el volumen de defecación y ablandó las heces.
En los estudios de farmacología clínica, el tegaserod ejerció un efecto de promover la motilidad en todo el tracto gastrointestinal. En los individuos sanos, el tegaserod administrado como infusión intra­venosa de 0,6 mg o como dosis oral de 6 mg disminuyó de forma significativa la fase de retención gástrica, aceleró el vaciamiento gástrico y redujo el tiempo de tránsito por el intestino delgado y el colon en comparación con el placebo. Tegaserod tendió marcadamente a reducir el número de episodios de reflujo posprandial y de exposición al ácido en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico. En pacientes con SII, tegaserod redujo el tiempo de tránsito por el intestino delgado y facilitó el tránsito colónico. Tegaserod mejoró sistemáticamente la consistencia de las heces e incrementó el número de deposiciones; estos efectos fueron más evidentes durante el primer día de tratamiento y persistieron durante el periodo de tratamiento de 12 semanas en los pacientes con SII. Los datos de farmacología clínica indican una implicación de mecanismos locales en las actividades farmacodinámicas de tegaserod, lo cual concuerda con los hallazgos preclínicos.
Síndrome del intestino irritable: Los ensayos clínicos revelan que ZELMAC® alivia el dolor y el malestar abdominales, el meteorismo y la disfunción intestinal en los pacientes con SII, que han identificado al dolor o malestar intestinal y al estreñimiento como sus principales síntomas. En dos estudios multicéntricos, con doble enmascaramiento y controlados con placebo, se estudiaron 1680 pacientes con antecedentes de al menos 3 meses de padecimiento de síntomas de SII, como el dolor abdominal y la función intestinal alterada. En todos los pacientes, la función intestinal alterada se caracterizaba por dos de los tres síntomas de estreñimiento siguientes, por lo menos durante el 25% del tiempo concretamente: <3 deposiciones a la semana, heces duras o caprinas o esfuerzo defecatorio. Además de estos síntomas, el 36% de los pacientes presentó como mínimo uno de los síntomas siguientes, al menos el 25% del tiempo: >3 deposiciones al día, deposiciones flojas líquidas o tenesmo rectal. Al periodo inicial de 4 semanas sin placebo le siguió un periodo de tratamiento de 12 semanas. Los pacientes valoraron su respuesta semanal utilizando la Valoración Global del Paciente (VGP) del Alivio, que tuvo en consideración el bienestar general, los síntomas de dolor abdominal y malestar y la función intestinal alterada. El tratamiento con ZELMAC® produjo una mejora significativa del alivio (evaluado con la escala SGA). Otras variables de eficacia aplicables al SII así lo corroboran, concretamente la reducción del dolor/malestar abdominal, la reducción del número de días con hinchazón abdominal significativa, el aumento del número de deposiciones, la mejora de la consistencia de las heces y la reducción del número de días sin defecar.
La VGP de alivio indicó que la acción comenzaba una semana después del inicio del tratamiento y que se mantenía durante las 12 semanas de terapia. La gravedad de los síntomas del paciente, el uso de antidepresivos tricíclicos o de inhibidores de la recaptación de la serotonina o la ingestión diaria de fibra alimentaria no parecen influir en la eficacia de tegaserod.
El tegaserod no ejerció ningún efecto sobre el intervalo QTc en comparación con el placebo. Esta observación es congruente con los hallazgos preclínicos.
En un ensayo sin enmascaramiento de 12 meses de duración, se trató a 579 pacientes con tegaserod; de éstos, el 53% completó el estudio. De los pacientes que respondían al tercer mes, el 59% seguía haciéndolo a los 12 meses de tratamiento. El perfil de seguridad y de tolerabilidad fue similar al observado durante los estudios de fase 3 controlados con placebo.
Estreñimiento crónico: La eficacia, la seguridad y la tolerabilidad del tegaserod fue estudiada en dos ensayos multicéntricos, controlados con placebo y con doble enmascaramiento en un total de 2603 pacientes con estreñimiento crónico. Los pacientes seleccionados (88,2% de mujeres, promedio de edad de 47 años (mínimo 18 años, máximo 88 años), 91% de pacientes de raza blanca, 3,9% de afroamericanos) tenían estreñimiento, definido como menos de 3 defecaciones espontáneas y completas por semana y por lo menos uno de los siguientes síntomas: esfuerzo defecatorio, evacuación incompleta, heces duras o muy duras. Se consideró que una defecación era completa si el paciente sentía que había vaciado completamente el intestino, mientras que se consideró espontánea si el paciente no había tomado laxantes en las 24 horas precedentes. Para que un paciente fuera admitido en el ensayo, la causa del estreñimiento no debía ser una enfermedad primaria del colon, una disfunción del suelo pélvico, trastornos metabólicos o neurológicos, ni tratamientos concomitantes.
Después de un periodo inicial de 2 semanas, se distribuyó a los pacientes de forma aleatoria en tres grupos para recibir, con doble enmascaramiento y durante un periodo de 12 semanas, 2 mg de tegaserod dos veces al día, 6 mg de tegaserod dos veces al día o un placebo. A este periodo de tratamiento le siguió, en el estudio 1, un periodo terapéutico sin enmascaramiento durante el cual los pacientes recibieron 2 ó 6 mg de tegaserod dos veces al día durante un periodo adicional de 13 meses. En el ensayo 2, al periodo terapéutico de
12 semanas le siguió un periodo de 4 semanas durante el cual no se administró ningún tratamiento.
Se consideró que un paciente había respondido al tratamiento (variable principal de eficacia) si se percibía un aumento mínimo de 1 defecación espontánea y completa por semana durante las primeras cuatro semanas de tratamiento con respecto al periodo inicial, y había estado por lo menos 7 días de tratamiento.
Los resultados de los ensayos fueron los siguientes: El porcentaje de respuesta para la variable principal de eficacia predefinida fue mayor en los grupos tratados con 6 mg de tegaserod dos veces al día que en el grupo del placebo en cada uno de los 2 ensayos y la diferencia fue estadísticamente significativa (ver Tabla 1)
Tabla 1: Porcentaje de respuesta en los ensayos clínicos
Semanas 1 a 4
Proporción de pacientes que respondieron al tratamiento Semanas 1 a 12
Proporción de pacientes que respondieron al tratamiento
Estudio 6 mg de tegaserod
2 veces al día Placebo Valor de p 6 mg de tegaserod
2 veces al día Placebo
2 veces al día Valor de p

1 172/428 (40,2%) 110/412 (26,7%) <0,0001 185/428 (43,3%) 126/412 (30,6) <0,0001
2 194/449 (43,2%) 111/442 (25,1%) <0,0001 201/449 (44,8%) 119/442 (26,9%) <0,001

Respuesta: Aumento equivalente a >1 esfuerzo defecatorio espontáneo completo/semana respecto a la situación inicial y >7 días de tratamiento.
FARMACOCINÉTICA: El tegaserod se absorve rápidamente después de la administración oral y las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 1 hora. La biodisponi­bilidad absoluta es cerca 10% en condiciones de ayuno. La comida reduce la biodisponibilidad de tegaserod en un 40-65% y la Cmáx en aproximadamente un 20-40%.
El tegaserod se une en un 98% a las proteínas plasmáticas, principalmente la glucoproteína ácida a1. Tras la administración intravenosa, se distribuye ampliamente en los tejidos con un volumen de distribución en el estado estacionario de 368 + 223 l.
El tegaserod posee dos vías metabólicas principales. La primera implica una hidrólisis presistémica, catalizada por ácido, en el estómago seguida por oxidación y conjugación, y da por resultado el principal metabolito del tegaserod, el ácido
5-metoxi-indol-3-carboxílico, un glucorónido. El metabolito principal tiene afinidad desdeñable por los receptores 5-HT4. En los seres humanos no se apreció ningún cambio estadísticamente significativo en la exposición sistémica a tegaserod a valores neutros de pH gástrico. La segunda vía metabólica es la glucoronidación directa, que da lugar a la formación de tres-N-glucorónidos isoméricos.
In vitro, tegaserod no ha dado muestras de inhibir las isoenzimas del citocromo P-450 CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4, pero como no se pudo descartar que inhibiera la CYP1A2 y la CYP2D6, se estudió in vivo. El principal metabolito humano no inhibió la actividad de ninguna de las isoenzimas del citocromo P-450 anteriores.
La depuración plasmática (clearance) de tegaserod es 77 ± 15 l/h, con una semivida terminal estimada (t½) de 11 ± 5 h tras la administración intravenosa. En torno a dos tercios de una dosis administrada por vía oral se excretan inalterados en las heces y el tercio restante, compuesto esencialmente del metabolito principal se elimina en la orina.
La farmacocinética del tegaserod es proporcional a la dosis en el intervalo de 2-12 mg administrados dos veces al día durante cinco días, sin una acumulación importante de tegaserod en el plasma.
La farmacocinética del tegaserod en los pacientes con SII es comparable a la de los sujetos sanos y similar en los varones y las mujeres.
POBLACIONES ESPECIALES
Pacientes de edad avanzada: La farmaco­cinética del tegaserod es similar en los varones ancianos y jóvenes; las cifras medias del AUC y la Cmáx. de las mujeres ancianas son un 40% y un 22% mayores que las de las jóvenes, pero todavía se ubican dentro del intervalo de valores observados en los individuos sanos.
Insuficiencia hepática: En los individuos con insuficiencia hepática leve o moderada (cirrosis hepática), el AUC medio es un 43% más elevado y la Cmáx un 18% más elevada. No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia leve; no obstante, se aconseja cautela a la hora de utilizar el tegaserod en esta población de pacientes. Si bien la insuficiencia leve o moderada no afecta de forma significativa a la farmacocinética del tegaserod, un deterioro de la función hepática (cuyos indicadores son la concentración reducida de albúmina plasmática y la concentración elevada de ácidos biliares de tipo dihidroxi/trihidroxi) puede resultar en una elevada exposición al tegaserod.
No se han estudiado los efectos del tegaserod en sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave y, por lo tanto, no se recomienda el uso del medicamento en estos pacientes.
Insuficiencia renal: No se ha observado cambio alguno en la farmacocinética de tegaserod en individuos con insuficiencia renal grave y necesidad de hemodiálisis (depuración de la creatinina < 15 ml/min/1,73 m2).
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se aconseja el uso del tegaserod en los pacientes con insuficiencia renal grave dado que el AUC del metabolito principal M29 puede ser hasta diez veces superior.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA: Una serie de estudios de seguridad preclínica con varias especies animales no reveló signos de toxicidad sistémica ni de toxicidad de órganos efectores. Se observaron efectos preclínicos únicamente con exposiciones muy superiores a la exposición humana máxima, lo cual reviste poco interés clínico.
EXCIPIENTES: Método de elaboración por granulación húmeda.
Comprimidos de ZELMAC®: crospovidona, mono­estearato de glicerilo, hipromelosa, monohi­drato de lactosa, poloxamero 188 y macrogol 4000.

USOS
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: ZELMAC® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.

INDICACIONES
Síndrome del intestino irritable (tratamiento): Tegaserod es indicado para el tratamiento a corto plazo del síndrome del intestino irritable (SII) en mujeres cuyo principal síntoma es la constipación.
Constipación ideopática, crónica (tratamiento): Tegaserod es indicado para el tratamiento de constipación crónica ideopática en mujeres menores de 65 años de edad.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONSIDERACIONES MÉDICAS/CONTRAINDICA­CIONES: Excepto bajo circunstancias especiales esta medicación no debe ser usada cuando existen los siguientes problemas médicos:
• Dolor abdominal, nuevo o empeoramiento del existente (descontinuar la terapia inmediatamente).
• Adhesión abdominal.
• Historia de obstrucción intestinal.
• Enfermedad de Gallbladder, asintomático.
• Daño hepático, moderado o severo.
• Hipersensibilidad al tegaserod o alguno de los excipientes.
• Daño real severo.
• Sospecha de disfunción del esfínter de Oddi (el uso es contraindicado).
• Diarrea (se han reportado consecuencias serias de diarrea, incluyendo hipovolemia, hipotensión y síncope con el uso de tegaserod; en algunos casos; se requirió hospitalización para hidratación; tegaserod debe ser descontinuado inmediatamente en pacientes que desarrollan hipotensión o síncope; el uso no debe ser iniciado en pacientes con experiencia vigente o frecuente de diarrea).
Monitoreo del paciente: Lo siguiente puede ser especialmente importante en monitoreos de pacientes (otras pruebas pueden ser garantizadas en algunos pacientes, dependiendo de la condición:
Colitis isquémica (monitoreo para síntomas de coli­tis is­quémica, tales como sangrado rectal, diarrea sanguinolenta o dolor abdominal aumentado; se debe descontinuar el tegaserod inmediatamente en pacientes que desarrollen esos síntomas y deben ser evaluados rápidamente con pruebas de diagnóstico adecuado; el tratamiento no debe aplicarse a pacientes que desarrollan conclusiones consistentes de colitis isquémica.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES A CONSIDERAR
Carcinogenicidad: El tegaserod no fue carcino­génico en ratas con dosis mayores de 180 mg/kg por día (93 a 111 veces la dosis máxima recomendada en humanos.
Mutagenicidad: El tegaserod fue genotóxico en la prueba in vitro de aberración cromosomial de las células fibroblásticas de hámster chino.
Embarazo y reproducción
Fertilidad: No se vieron efectos sobre la fertilidad o desempeño de la reproducción en ratas hembras o machos administrados con tegaserod.
Embarazo: No han sido realizados estudios adecuados y controlados en humanos.
Estudios en ratas y conejos no mostraron que el tegaserod cause efectos adversos al feto.
Lactancia: No es conocido si el tegaserod se distribuye en la leche materna. Sin embargo tegaserod y sus metabolitos son distribuidos en la leche de las ratas lactantes con un elevado radio de leche al plasma.
Pediátricos: La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes pediátricos menores de 18 años.
Geriátricos
SII con constipación: Estudios apropiados no han demostrado problemas específicos geriátricos que deban limitar el uso de tegaserod en pacientes ancianos.
Constipación crónica ideopática: La eficacia en pacientes de 65 años o mayores de 65 no mostraron significativa diferencia entre las respuestas de la droga y el placebo. Los pacientes de 65 años o mayores que recibieron tegaserod experimentaron una alta incidencia de diarrea y descontinuación debido a la diarrea con respecto a los pacientes menores de 65 años. Tegaserod no es indicado para pacientes con constipación crónica ideopática de 65 o mayores de 65 años.
Farmacogenética: La seguridad y efectividad de tegaserod en hombres no han sido establecidas.

EFECTOS ADVERSOS
Se han seleccionado los siguientes efectos adversos sobre la base de su potencial significancia clínica y los síntomas en paréntesis donde son apropiados:
Los pacientes con experiencia de diarrea severa o empeoramiento del dolor abdominal (no típico de los síntomas del SII) durante la terapia con tegaserod deben contactarse con el profesional al cuidado de la salud.
Un incremento de cirugías abdominales fue observado en los pacientes tratados con tegaserod (0,3%) cuando se comparó al tratamiento de pacientes con placebo (0,2%). Existió un desbalance numérico en colecistectomías en el grupo tratado con tegaserod. No se ha establecido una relación causal existente entre cirugías y tegaserod.
Aquellas que indican necesidad de atención médica
Incidencias más frecuentes: Dolor abdominal (dolor de estómago), o diarrea.
Incidencia menos frecuente: Mareos o edema facial (hinchazón o ampulosidad de la cara), sofocación (sensación de calor, enrojecimiento de la cara, cuello, brazos y ocasionalmente sobre el pecho), prurito (comezón de piel).
Incidencia no determinada: Observada durante la práctica clínica; estimado de frecuencia no puede ser determinado.
Cálculos biliares (dolor de estómago severo con náuseas y vómitos); colecistitis (indigestión; dolor de estómago; náusea severa; vómitos) con transaminasas elevadas: intestino gangrenoso (diarrea sanguinolenta; nuevo o empeoramiento del dolor abdominal; sangrado rectal); isquemia mesentérica (dolor abdominal, usualmente después de comer los alimentos; constipación, diarrea; náusea; vómitos); sangrado rectal (heces negras o heces oscuras; sangre en heces); espasmo del esfínter de Oddi (dolor de estómago severo con náusea y vómitos) o síncope (mareos).
Aquellas que indican necesidad de atención médica sólo si ellos continúan o son molestos
Incidencias más frecuentes: Flatulencia (emba­lo­namiento, sensación de llenura, exceso de aire o gas en el estómago o intestino), dolor de cabeza o náusea.
Incidencia menos frecuentes o raras: Artro­patía (enfermedad o anormalidad de las articulaciones), dolor de espalda; dolor de pierna o migraña (dolor de cabeza severa y punzante).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES Y OTROS PROBLEMAS RELACIO­NADOS: Las siguientes interacciones medica­mentosas y/o problemas relacionados han sido seleccionados sobre la base de sus potencial significancia clínica:
• Data in vitro con tegaserod no indica inhibición del citocromo P-450 isoenzima CYPP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4. Inhibición de CYP1A2 y CYP2D6 no puede ser excluida. No se observaron interacciones clínicamente relevantes droga-droga con dextrometorfano, digoxina, contraceptivos orales, teofilina y warfarina.
Alteraciones del valor de laboratorio:
• Con valores de exámenes de fisiología/laboratorio.
• Alanina aminotransferasa o aspartasa amino­transferasa (valores pueden ser incre­mentados).
• Bilirrubina suero (concentraciones pueden ser incrementados).

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: Para mayor información sobre el manejo de sobredosis o ingestión no intencional, contactar al centro de control de venenos.
Efectos clínicos de sobredosis: Dolor­ abdominal (dolor de estómago), diarrea; flatulencia (sensación de llenura, exceso de aire o gas en el intestino o estómago); dolor de cabeza; hipotensión ortostática (heladas, sudor frío; confusión; mareos, pérdida de lucidez cuando se cambia de posición para echarnos o para descansar); náusea; vómitos.
Tratamiento: Debido a su gran volumen de distribución y gran porcentaje de unión a proteínas plasmáticas, es poco probable que el tegaserod sea eliminado mediante diálisis. En caso de sobredosis debe administrarse un tratamiento sintomático y de apoyo apropiado.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: Los datos sobre un número limitado (n=15) de mujeres embarazadas expuestas al medicamento indican que el tegaserod carece de efectos adversos durante el embarazo o sobre la salud del feto o del recién nacido. Hasta la fecha, no se dispone de más datos epidemiológicos significativos. Los estudios en animales no evidencian efectos nocivos directos o indirectos en el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver Datos sobre seguridad preclí­nica). No obstante, dados los escasos antecedentes de uso en el ser humano, no se recomienda la administración de ZELMAC® durante el embarazo.
Lactancia: Tegaserod se excreta en la leche de las ratas lactantes y su cociente leche/plasma es elevado. Como el tegaserod puede excretarse también en la leche humana, no debe recetarse a mujeres durante la lactancia.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
Dosis usual adulto
Constipación crónica ideopática (tratamiento): Oral, 6 mg dos veces al día diariamente, antes de las comidas. El médico y paciente debe evaluar periódicamente la necesidad de continuar la terapia.
Síndrome del intestino irritable (tratamiento): Oral, 6 mg dos veces al día diariamente, antes de las comidas. Para aquellos pacientes que responden a la terapia de en 4 a 6 semanas, se puede considerar un curso adicional de 4 a 6 semanas.
Límite de prescripción usual adulto
Nota: La eficacia del tegaserod para tratamiento de SII con constipación o constipación ideopática crónica no ha sido estudiada más allá de 12 semanas.
Dosis usual pediátrica: La seguridad y eficacia de tegaserod no ha sido establecida en pacientes menores de 18 años.
Dosis usual geriátrica
Constipación crónica ideopática (tratamiento): La efectividad de tegaserod en pacientes de 65 años y mayores con constipación crónica ideopática no ha sido establecida.
Síndrome del intestino irritable (trata­mien­to): Ver Dosis usual adulto.
Límite de prescripción usual geriátrica
Síndrome del intestino irritable (tratamiento): Ver Límite de prescripción usual adulto.

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: Conservar el medicamento en su envase original.
No conservar a temperaturas superiores a 30 ºC.
ZELMAC® no se debe tomar después de la fecha de caducidad marcada en el envase (véase "EXP").

PRESENTACIÓN
Fabricante: Ver el embalaje exterior.
Prospecto Internacional.
Información publicada en mayo de 2004.
® = Marca registrada.
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza.
Importado por:
NOVARTIS BIOSCIENCES PERÚ S.A.
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Telf.: 494-2788, Fax: 494-2673