NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.
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DIOVAN
Comprimidos recubiertos con película

VALSARTÁN


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Principio activo: (S)-N-valeril-N- { [ 2’- (1H-tetrazol-5-il) bifenil-4-il] metil}-valina (DCI = valsartán).
Un COMPRIMIDO contiene: 40 mg, 80 mg, 160 mg o 320 mg de valsartán. Exc. c.s.p.
Ver la lista de excipientes en la sección correspondiente.
DIOVAN® 40 mg: Comprimido amarillo redondeado con bordes biselados y en un lado con inscripción “DO” y “NVR” en el otro.
DIOVAN® 80 mg: Comprimido de color rojo-pálido almendrados con bordes biselados y la leyenda en un lado “DV” y “NVR” en el otro.
DIOVAN® 160 mg: Comprimido gris anaranjado, ovaloide ranurado en un lado y la leyenda “DX/DX” en uno de sus lados y “NVR” en el otro.
DIOVAN® 320 mg: Comprimido de color gris violeta oscuro, almendrado. Con bordes biselados, con la leyenda en un lado “DXL” y “NVR” en el otro.
El aspecto de los comprimidos puede variar entre los países. Algunas formas farmacéuticas pueden no existir en algunos países.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
FARMACODINAMIA: La hormona activa del SRAA es la angiotensina II, que se forma a partir dela angiotensina I por efecto de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos situados en la membrana celular de diferentes tejidos. Posee multitud de efectos fisiológicos y, en particular, contribuye de manera directa e indirecta a la regulación de la presión arterial. Por ser un potente vasoconstrictor, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Además, favorece la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.
DIOVAN® (valsartán) es un antagonista potente y específico de los receptores de angiotensina II (Ang II) con actividad por vía oral, que actúa selectivamente en los receptores del subtipo AT1 responsables de los efectos conocidos de la angiotensina II. El aumento de las concentraciones plasmáticas de Ang II, que sigue al bloqueo por el valsartán de los receptores AT1, puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que parece compensar los efectos del receptor AT1. Valsartán carece de actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad por el receptor AT1 mucho mayor (aprox. 20 000 veces mayor) que por el receptor AT2.
Valsartán no inhibe la ECA, también denominada cininasa II, que convierte la Ang I en Ang II y descompone la bradicinina. Como no ejercen ningún efecto en la ECA y no potencian la bradicina ni la sustancia P, es improbable que los antagonistas de la angiotensina II puedan causar tos. En los ensayos clínicos que compararon el valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca resultó significativamente menor (P<0,05) entre los pacientes tratados con el valsartán que entre los que habían recibido el inhibidor de la ECA (2,6% frente al 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico de pacientes que habían sufrido de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos que recibieron el valsartán y el 19,0% de aquellos que tomaron un diurético tiazidico manifestaron tos, frente al 68,5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P <0,05). El valsartán no bloquea ni se une a otros receptores hormonales o canales iónicos que tienen un papel importante en la regulación cardiovascular.
Hipertensión: La administración de DIOVAN® a paciente hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca.
En la mayoría de los pacientes, después de administrar una sola dosis por vía oral, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en 2 horas y la disminución máxima de la presión arterial se consigue a las 4-6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la administración. Durante la administración repetida, el máximo descenso de la presión arterial con cualquier dosis se obtiene generalmente a las 2-4 semanas y se mantiene a largo plazo. Si se combina con la hidroclorotiazida, se logra un descenso adicional y significativo de la presión arterial.
La interrupción abrupta del tratamiento con DIOVAN® no ha provocado un rebote de la hipertensión ni otras reacciones adversas clínicas.
En los estudios con dosis múltiples en pacientes hipertensos, el valsartán no ejerció efectos detectables en el colesterol total, los triglicéridos en ayunas, la glucemia en ayunas ni el ácido úrico.
Insuficiencia cardiaca: Parámetros hemodinámicos y neurohormonales. En dos estudios de corta duración sobre el tratamiento crónico se midieron los parámetros hemodinámicos y neurohormonales en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases NYHA II-IV y con una presión capilar pulmonar en cuña >15 mm Hg. En un estudio que incluyó a pacientes que recibían un tratamiento crónico con inhibidores de la ECA, la administración de dosis únicas y múltiples de valsartán combinado con un inhibidor de la ECA mejoró los parámetros hemodinámicos como la presión capilar pulmonar en cuña, la presión diastólica de la arteria pulmonar y la presión arterial sistólica. Después de 28 días de tratamiento se observaron reducciones de las concentraciones plasmáticas de aldosterona y noradrenalina. En el segundo estudio en el que participaron únicamente pacientes que no habían recibido inhibidores de la ECA durante un periodo de por lo menos 6 meses antes de su admisión, el valsartán mejoró significativamente la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, el gasto cardiaco y la presión arterial sistólica después de 28 días de tratamiento. En el estudio Val-HeFT a largo plazo, las concentraciones plasmáticas de noradrenalina y de péptido natriurético cerebral disminuyeron significativamente frente a sus niveles basales en el grupo del valsartán comparado con el grupo placebo.
Morbimortalidad: El estudio multinacional Val-HeFT, controlado y aleatorizado, comparó los efectos del valsartán con los de un placebo en la morbimortalidad de pacientes con insuficiencia cardiaca de clase NYHA II (62%), III (36%) y IV (2%) que recibían un tratamiento convencional, con una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo <40% y con un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo >2,9 cm/m2. En el estudio participaron 5010 pacientes de 16 países que fueron distribuidos al azar entre los grupos para recibir el valsartán o un placebo además de otros tratamientos adecuados como inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y beta-bloqueadores (36%). La duración media del periodo de seguimiento fue de aproximadamente dos años. La media de la dosis diaria de DIOVAN® en el estudio Val-HeFT fue de 254 mg. El estudio incluyó dos criterios de valoración principales: la mortalidad por todas las causas (tiempo transcurrido hasta el fallecimiento) y la morbilidad por insuficiencia cardiaca (tiempo transcurrido hasta el primer acontecimiento mórbido), definida de la siguiente manera: fallecimiento, muerte súbita seguida de reanimación, hospitalización debida a la insuficiencia cardiaca o administración de medicamentos inotrópicos o vasodilatadores durante cuatro horas o mas sin hospitalización. La mortalidad por todas las causas fue similar entre los grupos del valsartán y del placebo. La morbilidad disminuyó significativamente en un 13,2% con el valsartán comparado con el placebo. El beneficio principal fue una reducción del 27,5% del riesgo correspondiente al tiempo transcurrido hasta la primera hospitalización debida a la insuficiencia cardiaca. Los mayores beneficios se consiguieron en pacientes que no recibían inhibidores dela ECA ni beta-bloqueadores. Al contrario, se observaron reducciones del riesgo a favor del placebo en los pacientes tratados con la combinación triple de un betabloqueador, un inhibidor de la ECA y el valsartán. Estudios posteriores como VALIANT (ver Farcodinámica: Posinfarto de miocardio), en los que no aumentó la mortalidad en tales pacientes, han atenuado las preocupaciones suscitadas por la combinación triple.
Tolerancia al ejercicio y capacidad de esfuerzo: Se midieron los efectos del valsartán, combinado con el tratamiento habitual para la insuficiencia cardiaca, en la tolerancia al ejercicio (utilizando el protocolo de Naughton modificado) de pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases NYHA II-IV con disfunción ventricular izquierda (fracción de expulsión del ventrículo izquierdo =40%). Se observó una prolongación de la duración de ejercicio con respecto al valor basal en todos los grupos de tratamiento. Se registraron aumentos medios más grandes en los grupos del valsartán que en el grupo placebo, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Las mejoras más importantes se consiguieron en el subgrupo de pacientes que no recibían un tratamiento con inhibidores de la ECA pues, en este subgrupo, los cambios medios de la duración de ejercicio fueron dos veces mayores con el valsartán que con el placebo. Los efectos del valsartán en la capacidad de esfuerzo se compararon con los del enalapril, utilizando la prueba de marcha de seis minutos en pacientes con insuficiencia cardiaca de las clases NYHA II y III con una fracción de expulsión del ventrículo izquierdo =45% que habían recibido un inhibidor de la ECA durante un periodo mínimo de 3 meses antes de su admisión en el estudio. Valsartán (dosis de 80 a 160 mg una vez al día) fue por lo menos tan eficaz como el enalapril (dosis de 5 a 10 mg dos veces al día) por sus efectos en la capacidad de esfuerzo medida con la prueba de marcha de seis minutos en pacientes previamente estabilizados con inhibidores de la ECA y que cambiaron directamente al tratamiento con el valsartán o el enalapril.
Clase NYHA, signos y síntomas, calidad de vida, fracción de expulsión. En el estudio Val-HeFT, el valsartán, comparado con el placebo, produjo una mejora significativa de la clase NYHA y de los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca tales como disnea, cansancio, edema y estertores. Los pacientes tratados con el valsartán gozaron de una mejor calidad de vida que los que recibieron un placebo; esto se desprende del cambio entre el valor inicial y el valor final de la puntuación de la escala de Minnesota de la calidad de vida con insuficiencia cardiaca. Con respecto al placebo, el valsartán produjo un aumento significativo de la fracción de expulsión y una disminución significativa del diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo.
Posinfarto de miocardio: El ensayo clínico del valsartán en el infarto de miocardio agudo (VALIANT) fue un estudio multinacional comparativo, aleatorizado, con doble enmascaramiento, que se llevó a cabo en 14,703 pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio agudo y que tenían signos, síntomas y pruebas radiológicas de insuficiencia cardiaca congestiva y/o pruebas de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (fracción de expulsión =40% por ventriculografía de radionúclidos o = 35% por ecocardiografía o angiografía ventricular de contraste). Los pacientes fueron asignados al azar a uno de los tres grupos de tratamiento entre 12 horas y 10 días después de la aparición de los primeros síntomas de infarto de miocardio: Valsartán (dosis de 20 mg dos veces al día ajustada a la mayor dosis tolerada, con un máximo de 160 mg dos veces al día), el inhibidor de la ECA captopril (dosis de 6,25 mg tres veces al día ajustada a la mayor dosis tolerada con un máximo de 50 mg tres veces al día) o la combinación de valsartán y captopril. En el grupo de la combinación, la dosis de valsartán se ajustó de 20 mg dos veces al día a la mayor dosis tolerada, con un máximo de 80 mg dos veces al día, mientras que la dosis de captopril fue idéntica a la empleada en el grupo de la monoterapia. La duración media del tratamiento fue de dos años. La dosis diaria media de DIOVAN® en el grupo de la monoterapia fue de 217 mg. El tratamiento de referencia incluía ácido acetilsalicílico (91%), beta-bloqueadores (70%) inhibidores de la ECA (40%), trombolíticos (35%) y estatinas (34%). La población investigada incluía un 69% de varones, un 94% de pacientes de raza blanca y un 53% de sujetos mayores de 65 años. El criterio de valoración principal fue la mortalidad por todas las causas.
Valsartán fue al menos tan eficaz como captopril para reducir la mortalidad por todas las causas después de un infarto de miocardio. La mortalidad por todas las causas fue similar en los grupos de valsartán (19,9%), captopril (19,5%) y valsartán + captopril (19,3%). El valsartán también fue eficaz para reducir la mortalidad cardiovascular, las hospitalizaciones debidas a la insuficiencia cardiaca, los infartos de miocardio recurrentes, los paros cardiacos seguidos de reanimación y los accidentes cerebrovasculares no mortales (criterio de valoración compuesto secundario), así como para prolongar el tiempo transcurrido hasta estos acontecimientos.
Como este estudio incluyó un grupo de control tratado con un medicamento activo (captopril), se realizó un análisis complementario de la mortalidad por todas las causas con el fin de estimar qué comportamiento habría mostrado el valsartán frente a un placebo. Basándose en los resultados de estudios de referencia anteriores sobre el infarto de miocardio –SAVE, AIRE y TRACE– se determinó que el efecto estimado del valsartán preservó el 99,6% del efecto del captopril (intervalo de confianza del 97,5% = 60-139%). La combinación de valsartán y captopril no produjo un beneficio adicional con respecto al captopril solo. No se observó ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas en función de la edad, el sexo, la raza, los tratamientos basales o la enfermedad subyacente.
No se observó ninguna diferencia en la mortalidad por todas las causas ni en la morbimortalidad cardiovascular al coadministrar beta-bloqueadores con la combinación de valsartán + captopril, valsartán solo, o captopril solo. Independientemente del tratamiento en investigación, la mortalidad fue mayor en el grupo no tratado con un beta-bloqueador, lo cual sugiere que, en este ensayo clínico, se mantuvo el conocido efecto benéfico de los beta-bloqueadores en esta población. Por otro lado, los beneficios terapéuticos de la combinación de valsartán + captopril, de la monoterapia con el valsartán y de la monoterapia con el captopril se mantuvieron en pacientes tratados con betabloqueadores.
FARMACOCINÉTICA
Valsartán se absorbe rápidamente tras su administración oral, aunque la cantidad absorbida varia considerablemente. La biodisponibilidad absoluta media de DIOVAN® es del 23%. El valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t½ alfa <1 hora y t½ beta de unas 9 horas).
La farmacocinética del valsartán es lineal en el intervalo nosológico examinado. La cinética del valsartán no se modifica con la administración repetida y, si se aplica una sola dosis diaria, la acumulación es limitada. Las concentraciones plasmáticas son similares en varones y mujeres.
El valsartán se une extensamente a las proteínas séricas (94-97%), sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución en el estado de equilibrio es bajo (aprox. 17 litros). La depuración plasmática es bastante lenta (aprox. 2 l/h) si se compara con el flujo sanguíneo hepático (aprox. 30 l/h). El 70% de la dosis de valsartán absorbida se excreta con las heces y el 30% con la orina, principalmente en forma intacta.
Si se administra DIOVAN con alimentos, el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática del valsartán en función del tiempo se reduce en un 48%, aunque a partir de la 8.ª hora de la dosis, las concentraciones plasmáticas del valsartán son similares entre los grupos en estado posprandial y en ayunas. No obstante, esta disminución del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, por lo que DIOVAN puede administrarse con o sin alimentos.
El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima y la semivida de eliminación del valsartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los valores observados en voluntarios sanos. Los valores de AUC y Cmáx. del valsartán aumentan de manera lineal y son prácticamente proporcionales a la dosis en el intervalo posológico clínico (de 40 a 160 mg dos veces al día). El factor de acumulación medio es de aproximadamente 1,7. La depuración aparente del valsartán después de la administración oral es de aproximadamente 4,5 litros/hora. La edad no afecta la depuración aparente en pacientes con insuficiencia cardiaca.
Grupos de pacientes especiales
Ancianos: Algunos ancianos mostraron una exposición sistémica al valsartán algo mayor que los jóvenes; sin embargo, no se ha comprobado que esta observación revista alguna importancia clínica.
Deficiencia renal: Como era de esperarse con un compuesto cuya depuración renal representa solamente el 30% de la depuración plasmática total, no se observó ninguna correlación entre la función renal y la exposición sistémica al valsartán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deficiencia renal. Aunque no se han realizado estudios en pacientes sometidos a diálisis, como el valsartán se une extensamente a las proteínas plasmáticas, es improbable que se elimine por diálisis.
Insuficiencia hepática: Alrededor del 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente en forma intacta. Valsartán no es objeto de una biotransformación extensa y, como era de preverse, la exposición sistémica al valsartán no muestra ninguna correlación con el grado de deficiencia hepática. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis de valsartán en los pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se observó que el AUC del valsartán casi se duplicó en pacientes con cirrosis biliar u obstrucción biliar (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD: En una serie de estudios preclínicos de seguridad que se efectuaron en varias especies animales, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica o en órganos efectores, aparte de fetotoxicidad en conejos. Las crías de ratas que recibieron 600 mg/kg durante el último trimestre de gestación y durante la lactancia mostraron una leve reducción de la tasa de supervivencia y un ligero retraso del desarrollo (ver Embarazo y lactancia). Los principales hallazgos preclínicos en materia de seguridad se han atribuido a los efectos farmacológicos del compuesto y no se ha demostrado que tuvieran alguna importancia clínica.
No se encontraron indicios de un potencial mutágeno, clastógeno o cancerígeno en ratones y ratas.
EXCIPIENTES: Celulosa microcristalina, crospovidona, sílice coloidal anhidra, estearato de magnesio, hipromelosa, dióxido de titanio (E171). Macrogol 8000, óxido de hierro rojo (E172), óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro negro (E172; únicamente en los comprimidos de 40 mg, 160 mg y 320 mg), óxido de hierro marrón (mezcla de óxido de hierro rojo y óxido de hierro negro; únicamente en los comprimidos de 320 mg).
Las formulaciones galénicas pueden varias entre países.

USOS
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: DIOVAN® debe mantenerse fuera del alcance y la vista de los niños.
Fabricante: Ver la caja plegable.
Prospecto de envase internacional (IPL).
Fecha de expedición junio de 2005.
® = Marca registrada.

INDICACIONES
Hipertensión: Tratamiento de la hipertensión.
Insuficiencia cardiaca: Tratamiento de la insuficiencia cardiaca (clases NYHA II-IV) en pacientes que reciben una terapia convencional, por ejemplo con diuréticos, digitálicos y ya sea inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) o beta-bloqueadores, pero no con ambos (no es necesario que el paciente reciba todas estas terapias convencionales).
DIOVAN® mejora la tasa de morbilidad de estos pacientes, principalmente gracias a una reducción de las hospitalizaciones debidas a la insuficiencia cardiaca. Por otro lado, DIOVAN® frena la progresión de la insuficiencia cardiaca, mejora la clase funcional de la NYHA, la fracción de expulsión y los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, y mejora la calidad de vida con respecto a un placebo (ver Farmacodinamia).
Posinfarto de miocardio: DIOVAN®está indicado para mejorar la supervivencia después de un infarto de miocardio en pacientes cuyo estado clínico es estable y que presentan signos, síntomas o pruebas radiológicas de insuficiencia ventricular izquierda y/o de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (ver Farmacodinamia).

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad al valsartán o a uno de los excipientes de DIOVAN®.
• Embarazo (ver Embarazo y lactancia).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
Hiponatremia/Hipovolemia: En los pacientes con hiponatremia o hipovolemia graves, por ejemplo los que reciben altas dosis de diuréticos, puede presentarse raramente hipotensión sintomática después de empezar el tratamiento con DIOVAN®. La hiponatremia y/o hipovolemia deben corregirse antes de empezar el tratamiento con DIOVAN®, por ejemplo mediante una reducción de la dosis del diurético.
En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en decúbito supino y, de ser necesario, recibir una infusión intravenosa de solución fisiológica. El tratamiento puede continuarse una vez estabilizada la presión arterial.
Estenosis de arteria renal: La administración a corto plazo de DIOVAN® a doce pacientes con hipertensión renovascular secundaria a una estenosis unilateral de la arteria renal no produjo alteraciones importantes de los parámetros hemodinámicos renales, de la creatininemia y del nitrógeno ureico en sangre. No obstante, dado que otros medicamentos que afectan el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pueden elevar la uremia y la creatininemia en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de las arterias renales; se recomienda como medida de precaución vigilar estos dos parámetros.
Deficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deficiencia renal. Sin embargo, en caso de insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <10 ml/minuto), se recomienda precaución ya que se carece de información.
Deficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática. Como el valsartán se elimina principalmente en forma intacta en la bilis, los pacientes con trastornos biliares obstructivos han mostrado una disminución de la depuración del valsartán (ver Farmacocinética). En consecuencia, debe tenerse un cuidado especial al administrar el valsartán a pacientes con trastornos biliares obstructivos.
Insuficiencia cardiaca/Posinfarto de miocardio: Aunque la administración de DIOVAN® a pacientes con insuficiencia cardiaca o a pacientes que han sufrido un infarto de miocardio provoca frecuentemente una cierta disminución de la presión arterial, generalmente no es necesario suspender el tratamiento con DIOVAN® debido a una hipotensión sintomática persistente, siempre que se sigan las recomendaciones posológicas.
Debe tenerse precaución al empezar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardiaca o en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio (ver Dosis y administración).
En sujetos predispuestos se presentarán probablemente alteraciones de la función renal a consecuencia de la inhibición del SRAA. En los pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal puede ser dependiente de la actividad del SRAA, el tratamiento con inhibidores de la ECA o con antagonistas de los receptores de angiotensina ha provocado oliguria y/o azoemia progresiva, así como (raramente) insuficiencia renal aguda y/o la muerte. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca o de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio debe incluir sistemáticamente una valoración de la función renal.
En los pacientes con insuficiencia cardiaca debe tenerse precaución con las combinaciones triples de un inhibidor de la ECA, un beta-bloqueador y el valsartán (ver Farmacodinamia).

EFECTOS ADVERSOS

REACCIONES ADVERSAS
Hipertensión: En los ensayos clínicos comparativos con placebo, 2316 pacientes hipertensos recibieron un tratamiento con DIOVAN® y la incidencia total de reacciones adversas (RA) fue comparable a la que se observó con el placebo.
Durante una extensión de 6 meses sin enmascaramiento de un ensayo clínico, en la que participaron 642 pacientes hipertensos tratados con 320 mg de valsartán, la incidencia total de RA fue comparable a la que se observó en los ensayos comparativos con placebo.
El siguiente cuadro de RA se basa en los resultados de 10 ensayos clínicos comparativos con placebo que se llevaron a cabo en pacientes tratados con distintas dosis de valsartán (de 10 mg a 320 mg) durante periodos de hasta 12 semanas: De los 2316 pacientes, 1281 recibieron 80 mg y 660 recibieron 160 mg. No hubo ninguna relación aparente entre la incidencia de alguna de las RA y la dosis o la duración del tratamiento; por lo tanto, se combinaron todas las RA registradas con todas las dosis del valsartán. Tampoco se observó una relación con el sexo, la edad o la raza. El Cuadro 1 incluye todas las RA cuya incidencia fue del 1% o más en el grupo tratado con DIOVAN® en los ensayos clínicos comparativos con placebo, independientemente de su relación causa-efecto con el medicamento en investigación. El cuadro incluye, además, las reacciones adversas al medicamento que se registraron durante la fármaco vigilancia en pacientes hipertensos.
Las RA se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (³1/10); frecuentes (³1/100, <1/10); poco frecuentes (³1/1000, <1/100); raras (³1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000).

Cuadro 1

Infecciones e infestaciones

Frecuentes

Infecciones víricas.

Poco frecuentes

Infección de las vías respiratorias superiores, faringitis, sinusitis.

Muy raras

Rinitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes

Neutropenia.

Muy raros

Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raros

Hipersensibilidad, incluyendo enfermedad del suero.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes

Hiperpotasemia* #.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes

Insomnio, disminución de la libido.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareo ortostático#.

Poco frecuentes

Síncope*.

Raros

Mareo##.

Muy raros

Cefalea##.

Trastornos del oído y del laberinto

Poco frecuentes

Vértigo.

Trastornos cardiacos

Poco frecuentes

Insuficiencia cardiaca*.

 Trastornos vasculares

Frecuentes

Hipotensión ortostática#.

Poco frecuentes

Hipotensión*##.

Muy raros

Vasculitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes

Tos.

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes

Diarrea, dolor abdominal.

Muy raros

Náuseas##.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy raros

Edema angioneurótico**, exantema, prurito.

Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes

Lumbalgia.

Muy raros

Artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios

Muy raros

Deficiencia renal**##, insuficiencia renal aguda**, insuficiencia renal**.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de
administración

Poco frecuentes

Cansancio, astenia, edema.

* Esta reacción se ha notificado en la indicación de infarto de miocardio.
# Esta reacción se ha notificado en la indicación de insuficiencia cardiaca.
** Esta reacción se ha notificado con poca frecuencia en la indicación de infarto de miocardio.
## Esta reacción se ha notificado con mayor frecuencia en la indicación de insuficiencia cardiaca (frecuentes: mareo, deficiencia renal, hipotensión; poco frecuentes: cefalea, náuseas).
Insuficiencia cardiaca: El Cuadro 1 anterior muestra las reacciones adversas notificadas durante los ensayos clínicos de corta duración con doble enmascaramiento en la insuficiencia cardiaca, entre ellos el primer ensayo clínico de 4 meses del valsartán en la insuficiencia cardiaca (Val-HeFT), así como las reacciones adversas relacionadas con el medicamento con una incidencia mayor al 1% y que fueron más frecuentes con el valsartán que con el placebo. Todos los pacientes recibieron una farmacoterapia convencional para la insuficiencia cardiaca, generalmente en forma de una politerapia que podía incluir diuréticos, digitálicos, beta-bloqueadores o inhibidores de la ECA.
Según los resultados a largo plazo del estudio Val-HeFT, aparentemente no se han encontrado nuevas reacciones adversas importantes que no se hubieran identificado previamente durante la exposición a corto plazo.
Posinfarto de miocardio: En el ensayo clínico aleatorizado VALIANT de doble enmascaramiento, con grupos paralelos y con un medicamento de referencia, que comparó la eficacia y la seguridad del tratamiento a largo plazo con valsartán, captopril y la combinación de estos dos medicamentos en pacientes expuestos a un alto riesgo después de un infarto de miocardio, el perfil de seguridad del valsartán fue compatible con su farmacología y con las enfermedades subyacentes, los factores de riesgo cardiovascular y la evolución clínica de pacientes tratados después de un infarto de miocardio.
Las reacciones adversas graves (RAG) fueron principalmente de naturaleza cardiovascular y se relacionaron generalmente con la enfermedad subyacente, como muestra el criterio principal de valoración de la eficacia, a saber, la mortalidad por todas las causas. El Cuadro 1 anterior incluye las RAG no mortales en las cuales se sospechó de una relación con el medicamento en investigación y cuya incidencia fue ³0,1%.
El porcentaje de abandonos definitivos del tratamiento debido a reacciones adversas fue del 5,8% en los pacientes tratados con valsartán y del 7,7 % en los pacientes tratados con el captopril.
Datos de laboratorio: Raramente, el valsartán puede provocar disminuciones de la hemoglobina y del hematocrito. En los ensayos clínicos comparativos, el 0,8% y el 0,4% de los pacientes tratados con DIOVAN® mostraron disminuciones significativas (>20%) del hematocrito y de la hemoglobina, respectivamente. Comparativamente, el 0,1% de los pacientes que recibieron un placebo presentaron disminuciones del hematocrito y de la hemoglobina.
Se observó neutropenia en el 1,9% de los pacientes tratados con el valsartán, frente al 1,6% de aquellos tratados con un inhibidor de la ECA.
En los ensayos clínicos comparativos que se realizaron en pacientes hipertensos se observaron elevaciones de la creatininemia, el potasio y la bilirrubina total, respectivamente, en el 0,8%, 4,4% y 6% de los pacientes tratados con el valsartán, frente al 1,6%, 6,4% y 12,9% de aquellos tratados con un inhibidor de la ECA.
En pacientes con insuficiencia cardiaca se observaron elevaciones de la creatininemia mayores al 50% en el 3,9% de los pacientes tratados con DIOVAN®, frente al 0,9% de los que recibieron un placebo. Se observaron elevaciones del potasio serico mayores al 20% en el 10% de los pacientes tratados con DIOVAN®, frente al 5,1% de los que recibieron un placebo.
En pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio se duplicó la creatininemia en el 4,2% de los pacientes tratados con el valsartán, en el 4,8% de los pacientes tratados con valsartán + captopril, y en el 3,4% de aquellos tratados con el captopril.
No es necesario instaurar una vigilancia especial de los parámetros de laboratorio en los pacientes con hipertensión idiopática tratados con el valsartán.
Se han notificado elevaciones ocasionales de los parámetros de la función hepática en pacientes hipertensos tratados con el valsartán.
En los ensayos sobre la insuficiencia cardiaca se observaron elevaciones del nitrógeno ureico en sangre mayores al 50% en el 16,6% de los pacientes tratados con el valsartán, frente al 6,3% de los que recibieron un placebo.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES: No se han descubierto interacciones de importancia clínica al investigar los siguientes compuestos en ensayos clínicos: Cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.
Como DIOVAN® no se metaboliza en un grado significativo, no se prevén interacciones medicamentosas de importancia clínica con el valsartán a raíz de la inducción o la inhibición metabólica del sistema enzimático del citocromo P450. Aunque el valsartán se une extensamente a las proteínas plasmáticas, los estudios in vitro no han revelado interacciones de este tipo con una variedad de moléculas que también se unen extensamente a las proteínas como el diclofenaco, la furosemida y la warfarina.
La coadministración de diuréticos ahorradores de potasio (p.ej., espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal a base de potasio, puede provocar elevaciones del potasio sérico y, en pacientes con insuficiencia cardiaca, elevaciones de la creatininemia. Si se considera indispensable prescribir esta combinación, se recomienda tener precaución.

INCOMPATIBILIDADES
No procede.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: La sobredosis de DIOVAN® puede ocasionar una hipotensión pronunciada que puede conducir a una disminución de la conciencia, colapso circulatorio y/o shock. Si la ingestión ha sido reciente, se debe inducir el vómito; de lo contrario, el tratamiento consistirá normalmente en una infusión intravenosa de solución fisiológica.
Es improbable que el valsartán pueda eliminarse por hemodiálisis.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no puede descartarse un riesgo para el feto. Se ha informado que la exposición in útero a inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestres del embarazo ha causado lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Se han descrito casos de aborto espontáneo, oligohidramnios y disfunción renal del recién nacido en mujeres embarazadas que tomaron el valsartán accidentalmente. Como todos los medicamentos que actúan directamente en el SRAA, DIOVAN® no debe emplearse durante el embarazo(ver Contraindicaciones). Si se detecta el embarazo durante el tratamiento, la administración de DIOVAN® debe suspenderse lo más pronto posible.
Lactancia: No se sabe si el valsartán se secreta en la leche materna. Sin embargo, como el valsartán se secreta en la leche de ratas, no se recomienda utilizar DIOVAN® durante la lactancia.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Como sucede con otros antihipertensivos, se recomienda tener precaución al conducir vehículos o utilizar máquinas.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIS Y ADMINISTRACIÓN
Hipertensión: La dosis de DIOVAN® recomendada es de 80 mg o 160 mg una vez al día, independientemente de la raza, edad o sexo. El efecto antihipertensivo se manifiesta claramente en 2 semanas y los efectos máximos se consiguen al cabo de 4 semanas. Si no se logra controlar correctamente la presión arterial, la dosis diaria puede incrementarse a 320 mg o puede añadirse un diurético al tratamiento.
DIOVAN® también puede administrarse junto con otros antihipertensivos.
Insuficiencia cardiaca: La dosis inicial de DIOVAN® recomendada es de 40 mg dos veces al día, pero debe aumentarse a 80 mg y 160 mg dos veces al día, según la dosis máxima que tolere el paciente. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de los diuréticos administrados conjuntamente. En los ensayos clínicos, la dosis máxima diaria fue de 320 mg en varias tomas.
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca debe incluir sistemáticamente una valoración de la función renal.
Posinfarto de miocardio: El tratamiento puede empezar desde 12 horas después del infarto de miocardio. Tras la administración de una dosis inicial de 20 mg, la posología del valsartán debe reajustarse a 40 mg, 80 mg y 160 mg dos veces al día durante las siguientes semanas. Para obtener la dosis inicial basta dividir en dos un comprimido ranurado de 40 mg.
La dosis máxima buscada es de 160 mg dos veces al día. En general, se recomienda alcanzar una dosis de 80 mg dos veces al día al cabo de dos semanas de tratamiento y la dosis máxima buscada después de tres meses, en función de la tolerancia del paciente al valsartán durante el periodo de reajuste posológico. En caso de hipotensión sintomática o disfunción renal, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis.
Valsartán puede emplearse junto con otros tratamientos que se administran después de un infarto de miocardio, p. ej., trombolíticos, ácido acetilsalicílico, beta-bloqueadores o estatinas.
La evaluación de los pacientes que han sufrido un infarto de miocardio debe incluir sistemáticamente una valoración de la función renal.
Nota aplicable a todas las indicaciones: No es necesario ajustar la posología en los pacientes con deficiencia renal ni en los pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis.
Uso en niños y adolescentes: No se han establecido la seguridad y la eficacia de DIOVAN® en niños y adolescentes (menores de 18 años).

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: No conservar a mas de 30 ºC. Conservar en el envase original.
DIOVAN® no debe emplearse una vez superada la fecha de caducidad indicada en la caja.

PRESENTACIÓN
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