NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.
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DIOVAN HCT
Comprimidos recubiertos con película

HIDROCLOROTIAZIDA
VALSARTÁN


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Principios activos: (S)-N-valeril-N-{[2’-(lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-il]metil}-valina (DCI = valsartán) y 1,1-dióxido de 6cloro-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazina-7-sulfonamida (= hidroclorotiazida).
Cada COMPRIMIDO contiene: 80 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 160 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 160 mg de valsartán más 25 mg de hidroclorotiazida, o 320 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 320 mg de valsartán más 25 mg de hidroclorotiazida. Exc. c.s.p.
DIOVAN® HCT 80/12,5mg: Comprimidos recubiertos con película, ovalados, indivisibles, con dimensiones aproximadas de 10,2 mm por 5,4 mm y 3,7 mm de espesor y un peso de 156 mg aproximadamente. Los comprimidos son de color anaranjado claro, con la leyenda HGH impresa en una cara y CG en la otra.
DIOVAN® HCT 160/12,5mg: Comprimidos recubiertos con película, ovalados, indivisibles, con dimensiones aproximadas de 15,2 mm por 6,2 mm y 4,4 mm de espesor y un peso de 312 mg aproximadamente. Los comprimidos son de color rojo oscuro, con la leyenda HHH impresa en una cara y CG en la otra.
DIOVAN® HCT 160/25mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, indivisibles, con dimensiones aproximadas de 14,2 mm por 5,7 mm y 4,5 mm de espesor y un peso de 310 mg aproximadamente. Los comprimidos son de color marrón anaranjado! con la leyenda HXH impresa en una cara y NVR en la otra.
DIOVAN® HCT 320/12,5mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, indivisibles, con dimensiones aproximadas de 17,7 mm por 8,2 mm y 5,6 mm de espesor y un peso de 608 mg aproximadamente. Los comprimidos son de color rosa, con la leyenda HIL impresa en una cara y NVR en la otra.
DIOVAN® HCT 320/25 mg: comprimidos recubiertos con película, ovalados, indivisibles, con dimensiones aproximadas de 17,7 mm por 8,2 mm y 5,6 mm de espesor y un peso de 620 mg aproximadamente. Los comprimidos son de color amarillo, con la leyenda CTI impresa en una cara y NVR en la otra.
El aspecto de los comprimidos puede variar de un país a otro. Es posible que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países. Las presentaciones autorizadas para Perú son: DIOVAN® HCT 80/12,5mg, DIOVAN® HCT 160/25 mg y DIOVAN® HCT 160/12,5mg

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
FARMACODINAMIA: La hormona activa del SRAA es la angiotensina II, que se forma a partir de la angiotensina I por efecto de la ECA. La angiotensina I se une a receptores específicos situados en la membrana celular de diferentes tejidos. Posee multitud de efectos fisiológicos y, en particular, contribuye de manera directa e indirecta a la regulación de la tensión arterial. Por ser un potente vasoconstrictor, la angiotensina II ejerce una respuesta presora directa. Además, favorece la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona.
El valsartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II que presenta actividad por vía oral. Actúa selectivamente en los receptores del subtipo AT1 responsables de los conocidos efectos de la angiotensina II. El aumento de las concentraciones plasmáticas de angiotensina II que sigue al bloqueo, de los receptores AT1 por parte del valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que parece compensar los efectos del receptor AT1. El valsartán carece de actividad agonista parcial en el receptor AT1 y muestra una afinidad por el receptor AT1 mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) que por el receptor AT2.
El valsartán no inhibe la ECA, también denominada cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. No se prevé una potenciación de los efectos secundarios relacionados con la bradicinina. En los ensayos clínicos en los que se comparó el valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente menor (P <0,05) en los pacientes tratados con valsartán que en los que habían recibido el inhibidor de la ECA (2,6 % frente al 7,9 %, respectivamente). En un ensayo clínico con pacientes que habían presentado tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5 % de los sujetos tratados con valsartán y el 19,0 % de los que recibieron un diurético tiazídico presentaron tos, frente al 68,5 % de los tratados con un inhibidor de la ECA (P <0,05). El valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales o canales iónicos que desempeñen un papel importante en la regulación cardiovascular.
La administración de valsartán a pacientes con hipertensión reduce la tensión arterial sin modificar la frecuencia cardíaca.
En la mayoría de los pacientes, después de administrar una sola dosis por vía oral, la actividad antihipertensiva comienza a manifestarse en 2 horas y la disminución máxima de la tensión arterial se consigue en un plazo de 4 a 6 horas. El efecto antihipertensivo persiste 24 horas después de la administración. Durante la administración repetida, la reducción máxima de la tensión arterial con cualquier dosis suele obtenerse en un plazo de 2 a 4 semanas y se mantiene con el tratamiento a largo plazo. Si se combina con la hidroclorotiazida, se logra una disminución adicional y significativa de la tensión arterial.
Los diuréticos tiazídicos actúan sobre todo en el túbulo contorneado distal de los riñones. Se ha comprobado que la corteza renal posee un receptor de gran afinidad y que el túbulo contorneado distal constituye el sitio de unión principal de los diuréticos tiazídicos y el sitio de inhibición del transporte de Na+Cl. El mecanismo de acción de las tiazidas se basa en la inhibición del simportador de Na+CI, posiblemente mediante la competición por el sitio CI que influye en los mecanismos de reabsorción de electrólitos: directamente al aumentar la excreción de sodio y cloruro en cantidades casi equivalentes, e indirectamente al reducir el volumen del plasma, provocando en consecuencia un incremento de la actividad plasmática de la renina, de la secreción de aldosterona y de la eliminación urinaria de potasio, así como una reducción del potasio sérico. El vínculo entre la renina y la aldosterona está mediado por la angiotensina II, de modo que la administración concomitante de un antagonista de los receptores de angiotensina II tiende a revertir la pérdida de potasio asociada a estos diuréticos.
FARMACOCINÉTICA
Valsartán: El valsartán se absorbe rápidamente tras su administración por vía oral, aunque la cantidad absorbida varía considerablemente. La biodisponibilidad absoluta media de DIOVAN® es del 23%. El valsartán muestra una cinética de eliminación multiexponencial (t˝ a1 hora y t˝, ß de unas 9 horas).
La farmacocinética del valsartán es lineal en el intervalo posológico examinado. La cinética del valsartán no se modifica con la administración repetida y, si se administra una sola dosis diaria, la acumulación es limitada. Las concentraciones plasmáticas son similares en varones y mujeres.
El valsartán se une en gran medida a las proteínas séricas (entre un 94% y un 97%), sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución en estado de equilibrio es bajo (17 litros aproximadamente). La depuración plasmática es relativamente lenta (cerca de 2 l/h) si se compara con el flujo sanguíneo hepático (30 l/h aproximadamente). El 70% de la dosis de valsartán absorbida se excreta con las heces y el 30% con la orina, principalmente en forma de fármaco intacto.
Si se administra el valsartán con alimentos, el área bajo la curva (AUC) de la concentración plasmática del valsartán en función del tiempo se reduce un 48%, aunque a partir de la 8a hora después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares entre los grupos que están en ayunas y los que han ingerido alimentos. No obstante, esta disminución del AUC no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se absorbe rápidamente después de la administración de una dosis oral (tmáx. de 2 horas aproximadamente); las características de absorción de las formulaciones en suspensión y en comprimidos son similares. La cinética de la distribución y la eliminación se ha descrito generalmente mediante una función de disminución biexponencial, con una semivida terminal de 6 a 15 horas.
El incremento del AUC media es lineal y proporcional a la dosis en el intervalo terapéutico. La cinética de la hidroclorotiazida no varía con la administración repetida y su acumulación es mínima cuando se administra una vez al día.
La biodisponibilidad absoluta de la hidroclorotiazida varía entre el 60% y el 80% después de la administración oral; más del 95% de la dosis absorbida se excreta en forma intacta en la orina y alrededor del 4% en forma del hidrolizado 2-amino-4-cloro-m-bencenodisulfonamida.
Se ha señalado que la administración junto con los alimentos aumenta o, por el contrario, reduce la disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida en comparación con la administración en ayunas. La magnitud de estos efectos es pequeña y de poca importancia en la práctica clínica.
Valsartán e hidroclorotiazida: La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida se reduce aproximadamente un 30% cuando se administra junto con el valsartán. La administración concomitante de hidroclorotiazida no afecta considerablemente a la cinética del valsartán. Esta interacción no influye en el uso combinado del valsarían y la hidroclorotiazida; los ensayos clínicos comparativos han demostrado un efecto antihipertensivo claro, superior al obtenido con cada fármaco por separado o con el placebo.
Poblaciones especiales pacientes ancianos: Algunos pacientes de edad avanzada presentaron una exposición sistémica al valsartán relativamente mayor que los jóvenes; sin embargo, no se ha comprobado que esto revista importancia clínica.
Algunos datos sugieren que la depuración sistémica de la hidroclorotiazida es menor en los ancianos sanos o hipertensos que en los voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal: No es preciso ajustar la dosis en los pacientes cuya depuración de creatinina es de 30 a 70 ml/min).
No se dispone de información sobre el uso de DIOVAN® HCT en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) o en pacientes sometidos a diálisis. El valsarían se une considerablemente a las proteínas plasmáticas y no se elimina con diálisis, a diferencia de la hidroclorotiazida que se elimina por diálisis.
La depuración renal de la hidroclorotiazida se realiza por filtración pasiva y secreción activa en el túbulo renal. Como se traía de un compuesto que se elimina casi exclusivamente por vía renal, la función renal ejerce un efecto importante en la cinética de la hidroclorotiazida (ver Contraindicaciones).
Insuficiencia hepática: En un estudio farmacocinético efectuado en pacientes con disfunción hepática leve (n = 6) o moderada (n = 5), la exposición al valsartán prácticamente se duplicó en comparación con los voluntarios sanos. Se carece de información sobre el uso de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática grave.
La hepatopatía no influye significativamente en la farmacocinética de la hidroclorotiazida, por lo que no se considera necesario reducir la dosis.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA
En una serie de estudios de toxicidad preclínica realizados en varias especies animales con el valsartán, la hidroclorotiazida y la asociación de valsartán e hidroclorotiazida, no se encontraron indicios de toxicidad sistémica ni de toxicidad orgánica. En las ratas, las dosis altas de la asociación de valsartán e hidroclorotiazida (de 100:31,25 a 600:187,5 mg/kg) redujeron los valores de los parámetros eritrocíticos (eritrocitos, hemoglobina, hematócrito) y modificaron la hemodinámica renal (elevación moderada o pronunciada de la urea plasmática, aumento de las concentraciones plasmáticas de potasio y magnesio y aumentos leves del volumen de orina y de los electrólitos urinarios, basofilia tubular mínima a leve e hipertrofia de las arteriolas aferentes con la dosis máxima). En los titíes (de 30:9,375 a 400:125 mg/kg), los cambios fueron similares pero más intensos, sobre todo con las dosis más elevadas y en los riñones, donde los trastornos determinaron una nefropatía que conllevó un aumento de la urea y la creatinina.
Las dos especies presentaron hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales. Se consideró que todos los trastornos se debieron al efecto farmacológico de la asociación de valsartán e hidroclorotiazida, que no es aditivo sino más bien sinérgico (el efecto se potencia casi 10 veces con respecto a la administración del valsartán solo), causando hipotensión prolongada, sobre todo en los titíes. En el ser humano, la hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales no parece revestir importancia si se utilizan las dosis terapéuticas de la asociación de valsartán e hidroclorotiazida. Los principales resultados de toxicidad preclínica se atribuyen al efecto farmacológico de los compuestos, que parecen tener una acción sinérgica, sin que se observen signos de interacciones entre ambos. En la práctica clínica, las acciones de los dos compuestos son aditivas y los datos preclínicos no revisten importancia clínica.
No se realizaron ensayos de mutagenia, clastogenia ni carcinogenia con la asociación de valsartán e hidroclorotiazida, dado que no hay indicios de que existan interacciones entre ellos. Sin embargo, se han llevado a cabo ensayos de mutagenia, clastogenia y carcinogenia con el valsartán y la hidroclorotiazida por separado, con resultados negativos

USOS
PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN:
Nota: Mantenga DIOVAN® HCT fuera del alcance y de la vista de los niños.
Fabricante: Véase la caja.
Prospecto de envase internacional.
Fecha de publicación de la información: abril de 2007.
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza.

INDICACIONES
Tratamiento de la hipertensión.
DIOVAN® HCT está indicado para el tratamiento de la hipertensión, cuando no se ha logrado un control satisfactorio de la tensión arterial con la monoterapia. Estas asociaciones de dosis fijas deben utilizarse como tratamientos de segunda línea.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
• Hipersensibilidad al valsartán, a la hidroclorotiazida, a otras sulfonamidas o a cualquiera de los excipientes de DIOVAN® HCT.
• Embarazo (ver Embarazo y lactancia).
• Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
• Anuria, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min).
• Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcémia e hiperuricemia sintomática.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
Alteraciones de las concentraciones séricas de electrólitos: Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente DIOVAN® HCT con suplementos de potasio; diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal a base de potasio u otros fármacos que pueden aumentar las concentraciones de potasio (heparina, etcétera). Se la notificado hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos. Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones séricas de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se ha asociado a hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria del magnesio, por lo que pueden ocasionar hipomagnesemia.
Hiponatremia e hipovoiemia: En los pacientes que presentan hiponatremia o hipovoiemia graves, como aquellos que reciben altas dosis de diuréticos, puede presentarse en raras ocasiones hipotensión sintomática después de empezar el tratamiento con DIOVAN® HCT. La hiponatremia o la hipovoiemia deben corregirse antes de empezar el tratamiento con DIOVAN® HCT.
En caso de hipotensión, el paciente debe colocarse en decúbito supino y, de ser necesario, se le administrará solución fisiológica en infusión intravenosa. El tratamiento puede continuarse una vez estabilizada la tensión arterial.
Estenosis de la arteria renal: No se ha establecido la inocuidad de DIOVAN® HCT en los pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria de un riñón único.
Insuficiencia renal: No es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina > 30 ml/min).
Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, sin colestasis. Sin embargo, DIOVAN® HCT debe emplearse con cautela. Las hepatopatías no modifican significativamente la farmacocinética de la hidroclorotiazida.
Lupus eritematoso sistémico Se ha señalado que los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, agudizan o activan el lupus eritematoso sistémico.
Otros trastornos metabólicos: Los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico.

EFECTOS ADVERSOS

REACCIONES ADVERSAS: Se ha evaluado la toxicidad de DIOVAN® HCT en más de 4.300 pacientes. En general, las reacciones adversas han sido leves y transitorias.
La siguiente tabla de reacciones adversas se basa en tres ensayos controlados en los que participaron un total de 7616 pacientes. De los 7616 pacientes, 4372 recibieron valsartán en asociación con hidroclorotiazida. La incidencia total de reacciones adversas con DIOVAN® HCT fue similar a la del placebo. Todas las reacciones con una incidencia = 1% en el grupo de DIOVAN® HCT figuran en la siguiente tabla, independientemente de su relación causal con el medicamento en investigación.

Tabla 1

 

Valsartán/HCTZ (%)
N=4372†

Placebo (%)
N=262

Cefalea

3,7

14,5

Mareo

3,5

3,8

Rinofaringitis

2,4

1,9

Cansancio

1,6

1,5

Infección de las vías respiratorias altas

1,2

3,4

Tos

1,2

0,8

Diarrea

1,1

1,1

Artralgia

1,0

1,1

Lumbalgia

1,2

2,7

† Incluye todas las asociaciones de valsartán 80, 160 mg y 320 mg con HCTZ 12,5 y 25 mg.
‡ La rinofaringitis abarca la faringitis y la rinitis.
HCTZ = Hidroclorotiazida.
Otras reacciones adversas con una frecuencia < l% fueron: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, ansiedad, artritis, astenia, bronquitis, bronquitis aguda, dolor torácico, mareo postural, dispepsia, disnea, sequedad de boca, disfunción eréctil, gastroenteritis, hiperhidrosis, hipoestesia, hipopotasemia, hipotensión, gripe, insomnio, espasmos musculares, tensión muscular, náuseas, congestión nasal, dolor de cuello, edema, edema periférico, otitis media, dolor en extremidades, palpitaciones, parestesias, dolor faringolaríngeo, polaquiuria, pirexia, congestión sinusal, sinusitis, somnolencia, distensión ligamentosa, taquicardia, acúfenos, infección urinaria, vértigo, infección vírica, visión borrosa, trastornos de la visión. Se ignora si estos efectos guardaban una relación causal con el tratamiento.
Los datos de fármaco vigilancia revelaron casos muy esporádicos de edema angioneurótico, erupción, prurito y otras reacciones de hipersensibilidad o alérgicas, como la enfermedad del suero y la vasculitis. Asimismo, se han comunicado casos muy esporádicos de insuficiencia renal y mialgia. También se han registrado algunos casos de edema pulmonar inducido por la hidroclorotiazida con infiltración granulocítica y depósito de IgG en las membranas alveolares. El edema pulmonar no cardiogénico podría constituir una reacción inmunitaria idiosincrásica rara a la hidroclorotiazida.
Datos de laboratorio: Se observó una disminución >20 % del potasio sérico en el 3,7 % de los pacientes tratados con DIOVAN® HCT y del 3,1 % en los que recibieron el placebo (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
En ensayos clínicos comparativos, el 1,9% y el 14,7% de los pacientes tratados con DIOVAN® HCT presentaron elevaciones de la creatinina y del nitrógeno ureico en sangre (BUN), frente al 0,4 % y el 6,3 %, respectivamente, de los que recibieron el placebo.
Se registró neutrocitopenia en el 0,1 % de los pacientes tratados con DIOVAN® HCT, frente al 0,4 % de los que recibieron el placebo
Valsartán: En los ensayos clínicos sobre la monoterapia con el valsartán se registraron otras reacciones adversas con una incidencia <1%, independientemente de su relación causal con el medicamento en investigación: disminución de la libido, insuficiencia renal aguda, elevación ocasional de los valores en las pruebas de la función hepática.
Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se ha recetado ampliamente durante muchos años, a menudo con dosis superiores a las presentes en DIOVAN® HCT. En los pacientes tratados sólo con diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se han registrado las siguientes reacciones adversas:
Trastornos electrolíticos y metabólicos: (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
Otras:
• Frecuentes: Urticaria y otras formas de erupción, disminución del apetito, náuseas y vómitos leves, hipotensión ortostática, que se agrava con el alcohol, los anestésicos o los sedantes, y disfunción eréctil.
• Raras: Reacción de fotosensibilidad, molestias abdominales, estreñimiento, diarrea, colestasis o ictericia, arritmia, cefalea, mareos, trastornos del sueño, depresión, parestesias, alteraciones visuales, trombocitopenia, a veces con púrpura.
• Muy raras: Vasculitis necrosante y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones de tipo del lupus eritematoso cutáneo, reactivación del lupus eritematoso cutáneo, pancreatitis, leucocitopenia, agranulocitosis, mielodepresión, anemia hemolítica, reacciones de hipersensibilidad, dificultad respiratoria, incluidos la neumonía y el edema pulmonar.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES: El efecto antihipertensivo podría acentuarse al administrar concomitantemente otros antihipertensivos.
Debe tenerse precaución al administrar concomitantemente DIOVAN® HCT con suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal a base de potasio u otros fármacos que pueden alterar las concentraciones de potasio (heparina, etcétera). Se recomienda vigilar con frecuencia las concentraciones séricas de potasio.
Se han comunicado elevaciones reversibles de las concentraciones séricas de litio, así como toxicidad durante la administración concomitante de inhibidores de la ECA y tiazidas. Se carece de experiencia sobre el uso concomitante del valsarían y el litio. En consecuencia, durante la administración concomitante se recomienda vigilar las concentraciones séricas de litio.
Durante la monoterapia con el valsartán, no se han descubierto interacciones de importancia clínica con los siguientes compuestos: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino y glibenclamida.
El componente tiazídico de DIOVAN® HCT podría dar lugar a las siguientes interacciones farmacológicas:
Las tiazidas, incluida la hidroclorotiazida, potencian la acción de los derivados del curare.
La administración concomitante de AINE (por ejemplo, derivados del ácido salicílico, indometacina) puede atenuar el efecto diurético y antihipertensivo del componente tiazídico de DIOVAN® HCT. La hipovolemia concurrente puede provocar insuficiencia renal aguda.
Los diuréticos caliuréticos, los corticoesteroides, la ACTH, la anfotericina, la carbenoxolona, la penicilina G y los derivados del ácido salicílico pueden potenciar el efecto hipopotasémico de los diuréticos.
La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducidas por las tiazidas, que pueden presentarse como efectos adversos, propician la aparición de arritmias inducidas por digitálicos.
En ocasiones hay que ajustar la posología de la insulina y de los antidiabéticos orales.
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad al. alopurinol, el riesgo de efectos adversos causados por la amantadina, el efecto hiperglucemiante del diazóxido; asimismo, puede reducir la excreción renal de fármacos citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielodepresores.
La biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos puede aumentar con la administración de anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperideno), al parecer por la reducción de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciamiento gástrico.
Las publicaciones médicas describen algunos casos de anemia hemolítica que tuvo lugar con el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
La colestiramina reduce la absorción de los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida.
La administración de diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar la elevación de la concentración sérica de calcio.
En ocasiones, el tratamiento concomitante con ciclosporina aumenta el riesgo de hiperuricemia y las complicaciones gotosas.

INCOMPATIBILIDADES
No procede.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: La sobredosis de valsartán puede ocasionar una hipotensión pronunciada que puede causar una disminución del nivel de consciencia, insuficiencia circulatoria aguda o shock. Si la ingestión fuera reciente, se inducirá el vómito. De lo contrario, el tratamiento habitual consistirá en una infusión intravenosa de solución fisiológica.
El valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su considerable unión a las proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida se elimina por diálisis.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: Habida cuenta del modo de acción de los antagonistas de la angiotensina II, no puede descartarse que exista riesgo para el feto. Se ha informado que la exposición intrauterina a inhibidores de la ECA (una clase específica de medicamentos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona [SRAA]) durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo ha causado lesiones al feto en desarrollo e incluso su muerte. Además, según datos retrospectivos, el uso de inhibidores de la ECA durante el primer trimestre se ha asociado a un posible riesgo de defectos congénitos. La exposición intrauterina a los diuréticos tiazídicos, incluida la hidroclorotiazida, se asocia a trombocitopenia fetal o neonatal y puede acompañarse de otras reacciones adversas observadas en los adultos. Se han descrito casos de aborto espontáneo, oligohidramnios en mujeres embarazadas que tomaron el valsartán accidentalmente, así como disfunción renal del recién nacido. Como todos los medicamentos que actúan directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona, DIOVAN® HCT no debe emplearse durante la gestación (ver Contraindicaciones) ni en mujeres que tengan previsto quedarse embarazadas. Al recetar fármacos que actúan en el sistema renina-angiotensina-aldosterona a mujeres en edad de procrear, los profesionales sanitarios deben informarles sobre el posible riesgo que plantean dichos fármacos durante el embarazo. Si se detectara el embarazo durante el tratamiento, se interrumpirá la administración de DIOVAN® HCT cuanto antes.
Lactancia: No se sabe si el valsartán se secreta en la leche materna humana. Valsartán se excretó en la leche de ratas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna humana. Por consiguiente, se desaconseja utilizar DIOVAN® HCT en mujeres lactantes.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: Como sucede con otros antihipertensivos, se recomienda tener precaución al conducir vehículos o utilizar máquinas.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
La dosis recomendada de DIOVAN® HCT es de 1 comprimido recubierto al día. Cuando lo justifique el cuadro clínico, pueden utilizarse 80 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida, o 160 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida o 320 mg de valsartán más 12,5 mg de hidroclorotiazida. Si fuera necesario, pueden emplearse 160 mg de valsartán más 25 mg de hidroclorotiazida o 320 mg de valsartán más 25 mg de hidroclorotiazida. El efecto antihipertensivo máximo se consigue al cabo de 2 a 4 semanas.
No es preciso ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (depuración de creatinina >30 ml/min). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada que no sea de origen biliar ni presente colestasis (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
No se han establecido la inocuidad ni la eficacia de DIOVAN® HCT en los niños.

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: Ver el envase exterior.
DIOVAN HCT® no se deberá usar después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

PRESENTACIÓN
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