ABL PHARMA PERÚ S.A.C.
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NIVELAN
Comprimidos recubiertos

RISPERIDONA


COMPOSICIÓN
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de NIVELAN® 1 mg contiene:
Risperidona 1mg
Excipientes c.s.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de NIVELAN® 2 mg contiene:
Risperidona 2 mg
Excipientes c.s.

Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO de NIVELAN® 3 mg contiene:
Risperidona 3,0 mg
Excipientes c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA: El mecanismo por el cual la risperidona ejerce su efecto antipsicótico es desconocido. La risperidona es un antagonista monoaminérgico selectivo con una fuerte afinidad a los receptores serotoninérgicos tipo 2 (5-HT2) y una afinidad levemente más débil a los receptores dopaminérgicos tipo 2 (D2). La actividad antipsicótica puede estar mediada por el antagonismo mixto de ambos sitios de unión a los receptores, particularmente a través del bloqueo de los receptores serotoninérgicos corticales y el sistema límbico de la dopamina. Además la risperidona tiene una moderada afinidad por los receptores a1 y a2 adrenérgicos, y el receptor H1 histaminérgico. La risperidona presenta una afinidad baja a moderada por los receptores serotoninérgicos 5-HT1A, 5-HT1C y 5-HT1D, mientras que presenta una afinidad más débil por los receptores dopaminérgicos D1 y el sitio sigma sensible del haloperidol.
La risperidona presenta una afinidad insignificativa por los receptores colinérgicos-muscarínicos, b-adrenérgicos, y 5-HT1B y 5-HT3 serotoninérgicos.

Otras acciones: Los efectos cardiovasculares reflejan la actividad antagonista a-adrenérgica vascular de la risperidona, como evidencia de los efectos dosis-relacionados: hipotensión y taquicardia refleja. Existen efectos proarrítmicos potenciales debido a la capacidad que tiene la risperidona de prolongar el intervalo QT en algunos pacientes.
La risperidona altera la conciliación del sueño promoviendo un sueño profundo de onda lenta, desarrollando así patrones del mismo. Este efecto es más probable debido a que la risperidona bloquea los receptores serotoninérgicos.
Incrementos considerables y sostenidos de los niveles de prolactina sérica son inducidos por la risperidona. Parece que no ocurre tolerancia a la hiperprolactinemia, pero esta condición es reversible hasta el retiro del fármaco. Son más probables los incrementos en la concentración de prolactina ya que la risperidona bloquea los receptores dopaminérgicos.
Reportes preliminares sugieren que la risperidona puede suprimir disquinesia preexistente y pueden demostrar que causa menos tendencia a síntomas extrapiramidales y disquinesia tardía. Sin embargo, algunos médicos creen que la risperidona probablemente cause alteraciones tardías del movimiento debido al bloqueo relativamente potente de los receptores D2. Se necesita información adicional de estudios a largo plazo para resolver estos temas.
La risperidona ejerce su efecto antiemético en animales como también en humanos, enmascarando potencialmente signos y síntomas de otros problemas médicos.
Se han reportado alteraciones en la temperatura corporal con el uso de otros antipsicóticos; hipotermia e hipertermia han sido reportadas con el uso de risperidona.

Absorción: Rápida y extensa. Los alimentos no afectan significativamente la extensión de la absorción, por ello debe administrase sin tenerlos en cuenta.
La biodisponibilidad relativa de la risperidona comprimido es de 94% en comparación con la solución. Su biodisponibilidad oral absoluta es de 70%; la biodisponibilidad absoluta de la fracción activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) alcanza el 100%, sin seguir la vía de administración o el estado metabólico fenotipo del paciente.

Distribución: Rápida y extensa. El volumen de distribución (VolD) en estado de equilibrio es aproximadamente 1,1 L/Kg. En animales la risperidona y la 9-hidroxirisperidona se distribuyen en la leche, alcanzando concentraciones comparables a las plasmáticas.

Unión a proteínas: de la risperidona es muy alta (90%) y de su metabolito 9-hidroxirisperidona es alta (77%).
Nota: En el plasma la risperidona está predominantemente ligada a la albúmina y a la glicoproteína ácida a1 (AGP). Aunque la farmacocinética de la risperidona en pacientes que presentan daño de su función hepática es similar a aquellos grupos control de jóvenes sanos, la media de la fracción libre de la risperidona plasmática se incrementa aproximadamente 35% debido a que disminuyen las concentraciones de albúmina y la AGP.

Biotransformación: La risperidona es ampliamente metabolizada en el hígado por la isoenzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6). La vía metabólica principal, hidroxilación, produce el mayor metabolito activo la 9-hidroxirisperidona. La actividad farmacológica, potencia y seguridad del metabolito activo son comparables a las del componente principal.

Vida media:
• Eliminación: La media global de la vida media de eliminación de la fracción activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) presenta rangos de 20 a 24 horas.
En pacientes con daño de su función renal, se ha reportado el aumento de sus vidas medias de eliminación. Se recomienda la reducción de dosis para este tipo de pacientes.
La media de las concentraciones plasmáticas máximas ocurre durante 1 a 2 horas después de una administración oral.
Las concentraciones en estado de equilibrio de la fracción activa se alcanzan entre los 5 a 6 días.

Concentración plasmática máxima: En un estudio en voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima de la fracción activa presentó rangos de 9 a 16 ng/ml, los que fueron reportados después de una administración oral de 1 mg de risperidona. Sin embargo, no se ha establecido definitivamente una correlación entre las concentraciones plasmáticas y el efecto terapéutico.

Concentraciones plasmáticas: Aunque las concentraciones plasmáticas varían considerablemente entre individuos, para la risperidona, su metabolito activo y la fracción activa, son lineales y proporcionales a la dosis sobre el rango terapéutico de dosificación.

Eliminación
• Renal: En pacientes con función renal normal: aprox. 70% de la dosis oral administrada se elimina.
En pacientes con daño severo o moderado de la función renal: El clearance renal de la fracción activa puede disminuir en un 60 a 80%.
• Fecal: Aproximadamente 15% de la dosis oral administrada.

INDICACIONES
INDICACIONES Y USOS:
• Tratamiento de los desórdenes psicóticos (parece producir un desarrollo significativo en los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia).

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES:
Excepto bajo circunstancias especiales, ésta medicación no deberá usarse si existieran los siguientes problemas médicos: Hipersensibilidad a la risperidona o cualquiera de los componentes del producto.

La relación riesgo-beneficio deberá considerarse cuando existan los siguientes problemas médicos: Riesgo de neumonía por aspiración; tumor cerebral; obstrucción intestinal; sobredosis medicamentosa; síndrome de Reye; cáncer de mamas; enfermedad cardiovascular, incluyendo fallas cardiacas, anormalidades en la conducción, o antecedentes de infarto al miocardio; isquemia o enfermedad cerebrovascular; deshidratación o hipovolemia; demencia; diabetes mellitus o factores de riesgo como obesidad o antecedentes familiares de diabetes; antecedentes de abuso o dependencia de la droga; daño severo de la función hepática; enfermedad de Parkinson; fenilcetonurea; daño severo de la función renal; factores de riesgo de “Torsade de Pointes” (síndrome de QT largo adquirido), incluyendo bradicardia, desbalance electrolítico, o la absorción concomitante de otras medicaciones que prolongan el intervalo QT.
Antecedentes de convulsiones.

ADVERTENCIAS:
• Visitar regularmente al médico para controlar el progreso de la terapia.
• Revisar junto con el médico antes de la discontinuación de la medicación; puede ser necesario una reducción gradual de la dosis.
• De ser requerido, tener especial precaución en cualquier tipo de cirugía, tratamiento dental, o un tratamiento de emergencia; informar al médico o dentista a cargo acerca del tratamiento con risperidona debido a las posibles interacciones medicamentosas o efectos adversos.
• Posible insolación o hipotermia; precaución durante el ejercicio, baños calientes o exposición a las temperaturas extremas.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES
• Embarazo: No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos.
Se ha reportado agénesis del cuerpo calloso en infantes expuestos a la risperidona en el útero. Sin embargo, no se ha establecido la causa de la relación con la terapia de risperidona.
La risperidona debe ser usada durante el embarazo, sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. FDA categoría C. Se desconoce el efecto de la risperidona durante el parto y alumbramiento.
• Lactancia: La risperidona y su metabolito activo se distribuyen en la leche materna. Mujeres que estén recibiendo risperidona no deben dar de lactar.
• Pediatría: No hay información disponible de la relación entre la edad y los efectos de la risperidona en pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia en niños hasta los 18 años de edad no han sido establecidas.
• Geriatría: La experiencia es limitada para el uso de risperidona en geriatría. En pacientes ancianos sanos, se han reportado disminución del clearance renal y aumento en la vida media de eliminación de la fracción activa. Además, los pacientes geriátricos presentan generalmente su función renal, hepática y cardiaca disminuida, ocurrencia de demencia elevada, y un incremento en la tendencia a una hipotensión postural. Por ello, se recomienda la reducción de dosificación.
De acuerdo a la asesoría de salud pública de la FDA, la risperidona no está aprobada en el tratamiento de los síntomas de conducta en pacientes ancianos con demencia. Estudios clínicos del uso de la risperidona y otros antipsicóticos atípicos para el tratamiento de esta misma clase de pacientes mostraron un índice más elevado de muertes en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Las causas de muerte variaron, pero la mayoría parecieron estar relacionadas al corazón (ej. falla cardiaca o muerte repentina) o a algunas infecciones (ej. neumonía).
El uso de la risperidona en ancianos con demencia puede estar asociado con el aumento de la incidencia de reportes de eventos adversos cardiovasculares como apoplejía y ataques isquémicos transitorios, incluyendo fatalidades. La risperidona debe usarse con precaución, después de que se hayan considerado alternativas menos tóxicas y/o ineficaces. Se recomienda no exceder la dosis y monitorear cuidadosamente al paciente durante la terapia debido a los signos y síntomas de potenciales eventos adversos cerebrovasculares como decaimiento repentino o adormecimiento de la cara, brazos o piernas, y problemas en la visión y el habla, por ello debe considerarse el diagnóstico y las opciones de tratamiento, incluyendo la descontinuación de la risperidona.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS:

Las que indican necesidad de atención médica:
• Incidencia más frecuente: Acatisia, ansiedad o nerviosismo, cambios en la visión, incluyendo alteraciones en el ojo y visión borrosa, disfunción sexual y disminución de la libido, vértigo; dismenorrea o menorragia; efectos extrapiramidales distónicos; efectos extrapiramidales parkinsonianos; insomnio; alteraciones en la micción o poliuria; cambios mentales y de humor, incluyendo conducta agresiva, agitación, dificultad en la concentración, y problemas de memoria; rash cutáneo o picazón.
Nota: Los síntomas extrapiramidales están relacionados a la dosis; como también la disfunción sexual, disminución de la libido, o cambios en la visión.
La menorragia puede estar asociada con el incremento de las concentraciones de prolactina.
• Incidencia menos frecuente: Amenorrea; dolor de espalda; efectos cardiovasculares incluyendo hipotensión ortostática; vértigo ortostático; hipotensión; palpitación; dolor de pecho y taquicardia refleja o taquicardia, eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo apoplejía, ataques isquémicos transitorios; disnea, galactorrea.
Nota: Amenorrea y galactorrea están asociadas con el incremento de las concentraciones de prolactina.
• Incidencia rara: Anorexia, hipertermia, hipotermia, manía o hipomanía, síndrome neuroléptico maligno, polidipsia, priapismo, convulsiones, disquinesia tardía, distonía tardía, púrpura trombocitopénica.
• Incidencia no determinada: Observada durante la práctica clínica, la estimación de la frecuencia no puede ser determinada.
Reacción anafiláctica; angioedema; apnea; fibrilación atrial; agravamiento de la diabetes mellitus; quetoacidosis diabética; hiperglicemia; obstrucción intestinal; ictericia; pancreatitis, agravamiento de la enfermedad de Parkinson; embolismo pulmonar.
Nota: Eventos adversos reportados desde su introducción al mercado fueron relacionados temporalmente (pero no casualmente) a la terapia con risperidona.
Hubo reportes poco frecuentes de muerte repentina y/o detención cardiopulmonar en pacientes que recibieron risperidona. Es importante tomar en cuenta que puede ocurrir una muerte repentina e inesperada en pacientes psicóticos mientras permanezcan sin tratamiento o si son tratados con otros medicamentos antipsicóticos.

Las que indican necesidad de atención médica, solamente si continúan o si causan demasiada molestia:
• Incidencia más frecuente: Astenia, fatiga, cansancio; constipación; tos; disminución de la salivación y sequedad de boca; diarrea; adormecimiento; dispepsia; cefalea; aumento de la actividad y duración del sueño; náusea; faringitis; rinitis; somnolencia y ganancia de peso.
Nota: Astenia, lasitud, o fatiga, adormecimiento, aumento de la duración del sueño, y ganancia de peso pueden estar relacionados a la dosis. Es más probable que la rinitis sea debido a la congestión nasal mediada por el alfa-adrenorreceptor.
• Incidencia menos frecuente: Dolor abdominal; artralgia; dolor de espalda; sequedad de piel; aumento de la pigmentación, salivación y sudoración; fotosensibilidad; seborrea; sinusitis; dolor de muelas; infección de las vías respiratorias altas; vómito; pérdida de peso.
Nota: El aumento de la pigmentación puede estar relacionado a la dosis.
• Incidencia rara: Hiperquinesia.

Las que indican necesidad de atención médica si ocurren luego que la mediación ha sido discontinuada: Retiro de disquinesia emergente.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Nota: Las medicaciones que inhiben potencialmente la isoenzima citocromo P450 2D6 (CYP2D6) pueden inhibir el metabolismo de la risperidona. Sin embargo, ya que solamente serían afectadas cantidades relativas de la risperidona, su metabolito activo y la fracción activa, no deberían ocurrir cambios marcados en su actividad. In vitro, las medicaciones metabolizadas por otras isoenzimas P450 (incluyendo CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, MP y CYP3A4) son solamente inhibidores débiles del metabolismo de la risperidona. De manera similar, la risperidona puede interferir potencialmente con el metabolismo de otras mediaciones que sean metabolizadas vía CYP2D6; sin embargo, la risperidona presenta una unión relativamente débil a la enzima, por ello no es probable que estos efectos sean clínicamente significativos. Estudios in vitro no han mostrado interacciones significativas causadas por otros agentes con alta unión a las proteínas, desplazando o siendo desplazados por la risperidona.
Combinaciones que contengan cualquiera de las siguientes medicaciones, dependiendo de la cantidad presente, pueden interactuar con esta medicación.
• Alcohol o medicaciones que producen depresión del SNC: Pueden ocurrir efectos depresores sobre el SNC).
• Bromocriptina, levodopa, o pergolide: La risperidona puede antagonizar los efectos de levodopa y agonistas dopaminérgicos.
• Carbamazepina: Su administración crónica puede aumentar el clearance de risperidona.
• Cimetidina o ranitidina: Aumenta la biodisponibilidad de risperidona, pero sólo las concentraciones plasmáticas ligeramente aumentadas de la fracción antipsicótica activa.
• Clozapina: Su administración crónica puede disminuir el clearance de risperidona.
• Fluoxetina o paroxetina: Pueden aumentar la concentración plasmática de la fracción antipsicótica elevando la concentración de la risperidona; cuando se inicia o discontinua concomitantemente una terapia con fluoxetina o paroxetina, el médico debe reevaluar la dosificación de risperidona.
• Medicaciones que producen hipotensión: Sus efectos hipotensivos potenciales pueden elevar los efectos hipotensivos de la risperidona.
• Medicaciones que prolongan el intervalo QT: Se ha asociado el uso concomitante de estas drogas con arritmias que amenazan la vida.
• Valproato: Luego de una administración concomitante de risperidona, se halló que la concentración plasmática máxima de valproato aumentó un 20%.

INCOMPATIBILIDADES
A la fecha no se han reportado.

SOBREDOSIFICACIÓN
TRATAMIENTO DE DOSIS EXCESIVAS
No existe antídoto específico para la risperidona. El tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte.

Para disminuir la absorción: Debe considerarse un lavado gástrico. Puede administrarse carbón activado con un laxante. Se puede elevar el riesgo de aspiración con inducción de emesis si el paciente es entubado, convulsivo, o experimenta movimientos distónicos de la cabeza y cuello.

Tratamiento específico
• Para el tratamiento de síntomas extrapiramidales severos: Está indicada la administración de agentes anticolinérgicos.
• Para el tratamiento de arritmias causadas por toxicidad con risperidona se aconseja:
La selección de un apropiado agente antiarrítmico: El uso de disopiramida, procainamida, o quinidina puede sumarse a la toxicidad con risperidona prolongando el intervalo QT. Además, las propiedades bloqueadoras a-adrenérgicas del bretylium también se suman a los efectos de la risperidona produciendo efectos problemáticos de hipotensión.
• Para el tratamiento de hipotensión o colapso circulatorio se aconseja:
La selección de un apropiado agente simpaticomimético: La estimulación de las propiedades b-adrenérgicas de la epinefrina o dopamina pueden empeorar la hipotensión producida por el bloqueo a-adrenérgico de la risperidona.

Monitoreo: Se debe iniciar inmediatamente un monitoreo cardiovascular para detectar arritmias. Los electrolitos séricos también deben ser monitoreados.

Cuidados de soporte: Las medidas de soporte como el establecimiento de los límites intravenosos, hidratación, corrección del desbalance electrolítico, oxigenación, y el soporte de la función ventilatoria son esenciales para el mantenimiento de las funciones vitales del paciente.
Pacientes de quienes se sospecha o confirma una sobredosis intencional debe ser referidos a una consulta psiquiátrica.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIS (POSOLOGÍA)
Vía Oral
Nota: La risperidona solución oral y 1mg comprimido, son bioequivalentes.

Dosis usual adulta
Antipsicótico: 1 mg el primer día: La dosis debe ser incrementada a 2 mg el segundo día, y a 3 mg al tercer día. La risperidona puede ser administrada al menos una o dos veces al día. Sin embargo, aunque el régimen fue empleado en ensayos preliminares con la risperidona, muchos pacientes han sido incapaces de tolerar una administración tan rápida. Puede ser necesaria una administración más lenta en muchos pacientes. Deben realizarse ajustes en la dosificación tanto como sea necesario y se toleren incrementos o disminución de dosis de 1 a 2 mg al día en intervalos no menores de una semana, permitiendo así alcanzar las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio ya establecidas antes de mayores cambios en la dosificación. Se debe administrar dosis diarias totales de hasta 8 mg en una sola dosis o en dos dosis divididas.
Nota: Los regímenes de dosificación de la risperidona son aún controversiales. Algunos médicos recomiendan una dosis inicial de 0,5 a 1 mg dos veces al día, con un incremento en la dosificación tanto como sea necesaria y tolerada en intervalos de 3 a 5 días, hasta que se alcance una dosis total diaria de 4 a 8 mg; el nivel de dosificación se mantiene usualmente por 1 a 2 semanas antes de cualquier cambio.
Se demostró eficacia en la equizofrenia a rango de dosis de 4 a 16 mg/día en ensayos clínicos a corto plazo respaldando la efectividad de la risperidona, sin embargo, el efecto máximo se observó en un rango de 4 a 8 mg/día. Dosis mayores de 6 mg/día para la dosificación de BID no demostraron ser más eficaces que dosis menores, y fueron más asociadas con síntomas extrapiramidales y otros efectos adversos, por lo que generalmente no fueron recomendados. En un solo estudio que respalda la dosificación QD, los resultados de eficacia fueron generalmente más fuertes para 8 mg que para 4 mg.
Mantenimiento de la terapia: Mientras no haya evidencia disponible de cuánto tiempo los pacientes deben permanecer bajo la terapia con risperidona, se demostró en un ensayo controlado en pacientes que habían estado clínicamente estables por al menos 4 semanas la efectividad de 2 mg a 8 mg/día para retrasar una recaída, los que luego continuaron así por un periodo de 1 a 2 años. En este ensayo, se administró risperidona en una dosis diaria, inicialmente a 1 mg una vez al día, con incrementos a 2 mg una vez al día el segundo día, y hasta una meta de dosis de 4 mg una vez al día en el tercer día.
Pacientes debilitados, como aquellos que tienen daño severo de su función hepática o renal, que están predispuestos a una hipotensión o a quienes la hipotensión les supone un riesgo, deben recibir dosis reducidas, siguiendo el régimen descrito en la sección de dosis usual geriátrica.
Si se reinicia un tratamiento con risperidona en pacientes que han recibido un tratamiento previo, debe seguirse la administración inicial.
Cuando se efectúa un cambio brusco de risperidona a otros antipsicóticos, en algunos pacientes puede ser aceptada la discontinuación inmediata de un tratamiento previo, mientras que para otros pacientes puede ser más apropiada una discontinuación más gradual. En todos los casos, el periodo de administración antipsicótica coincidente debe ser minimizado. Cuando se haga un cambio brusco a otros antipsicóticos de reserva, la risperidona puede establecerse en lugar de la siguiente inyección de reserva, siempre que esto se considere médicamente apropiado. Se debe reevaluar periódicamente la necesidad de continuar con la administración para controlar los síntomas extrapiramidales.

Límites prescritos: 16 mg/día.
Nota: En adultos con daño severo de la función hepática, el límite usual prescrito es 4 mg/día.

DOSIS USUAL PEDIÁTRICA: La seguridad y eficacia no han sido establecidas en niños menores de 18 años de edad.

DOSIS USUAL GERIÁTRICA
Antipsicótico: Inicialmente 0,5 mg 2 veces al día. La dosis puede aumentarse tanto como sea necesaria y tolerada en incrementos de 0,5 mg 2 veces al día. El incremento de dosis por encima de 1,5 mg 2 veces al día debe ocurrir generalmente con intervalos de al menos 1 semana.
Se recomienda que la administración de la dosis principal se lleve a cabo en un régimen de 2 veces al día. Puede establecerse la dosificación de una sola vez al día después de una administración de dosis principal de al menos 2 a 3 días.
Nota: Existe una acumulación potencial de risperidona en ancianos.
Límites prescritos: 3 mg/día.

ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO
Manténgase en un lugar fresco y seco de preferencia entre 15 y 25 °C, protegido de la luz y la humedad.
Manténgase fuera del alcance de los niños.

ABL PHARMA PERÚ S.A.C.
Central telefónica: 511-612-7100
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