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SYNAGIS
Polvo para solución inyectable

PALIVIZUMAB


DESCRIPCION
SYNAGIS® (palivizumab) es un anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado dirigido a un epítopo del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR).
Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto por secuencias de aminoácidos humanos (95%) y murinos (5%). SYNAGIS® (palivizumab) está formado por dos cadenas pesadas y dos livianas y posee un peso molecular de aproximadamente 148 000 Daltons.
SYNAGIS® (palivizumab) se suministra como un producto liofilizado estéril para su reconstitución con agua estéril para inyección intramuscular. El aspecto de la solución reconstituida deberá ser claro o levemente opalescente.

COMPOSICIÓN
SYNAGIS® (palivizumab) es un anticuerpo monoclonal lgG1 humanizado dirigido a un epítopo del sitio antigénico A de la proteína de fusión del virus sincicial respiratorio (VSR).
Este anticuerpo monoclonal humanizado está compuesto por secuencias de aminoácidos humanos (95%) y murinos (5%). SYNAGIS® (palivizumab) está formado por dos cadenas pesadas y dos livianas y posee un peso molecular de aproximadamente 148 000 Daltons.
SYNAGIS® (palivizumab) se suministra como un producto liofilizado estéril para su reconstitución con agua estéril para inyección intramuscular. El aspecto de la solución reconstituida deberá ser claro o levemente opalescente.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIÓN FARMACOLÓGICA

Mecanismo de acción: SYNAGIS® (palivizumab) presenta una actividad neutralizante e inhibitoria de la fusión frente al VSR. Estas actividades inhiben la replicación del VSR en los experimentos realizados en laboratorio. Si bien se pueden aislar cepas resistentes de VSR en estudios de laboratorio, SYNAGIS® (palivizumab) neutralizó iodos aislados clínicos de VSR. Concentraciones séricas de aproximadamente 30 mcg/mL de SYNAGIS® (palivizumab) producen una reducción media del 99% en la replicación pulmonar de VSR en el modelo de rata algodonera.
La actividad neutralizante in vivo del ingrediente activo en SYNAGIS® (palivizumab) se evaluó en un estudio aleatorio, controlado con placebo, en 35 pacientes pediátricos con intubación traqueal debido a enfermedad por VSR. SYNAGIS® (palivizumab) redujo significativamente la cantidad de VSR en el tracto respiratorio inferior de estos pacientes en comparación con los pacientes control.

Farmacocinética: En estudios llevados a cabo en voluntarios adultos, SYNAGIS® (palivizumab) presentó un perfil farmacocinético similar a un anticuerpo IgG1 humano con respecto al volumen de distribución (promedio de 57 mL/kg) y a la vida media (promedio de 18 días). En los estudios realizados en niños, el promedio de vida media de SYNAGIS® (palivizumab) fue de 20 días y dosis intramusculares mensuales de 15 mg/kg alcanzaron un promedio de concentraciones séricas mínimas a los 30 días de aproximadamente 40 mcg/mL después de la primera inyección, de aproximadamente 60 mg/mL después de la segunda inyección y de aproximadamente 70 mcg/mL después de la tercera y cuarta inyección.
En pacientes pediátricos a los que se les administró palivizumab por una segunda estación, las concentraciones séricas medias después de la primera y cuarta inyección fueron de aproximadamente 60 y 90 mcg/mL, respectivamente.
En pacientes pediátricos de menos o igual a 24 meses de edad con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa que recibieron palivizumab y sobrellevaron un by-pass cardiopulmonar con cirugía a corazón abierto, la concentración sérica media de palivizumab fue de aproximadamente 100 mcg/mL previo al by-pass cardíaco y declinó a aproximadamente 40 mcg/mL después del by-pass.
Un estudio prospectivo, fase II abierto que fue diseñado para evaluar la farmacocinética, seguridad e inmunogenicidad después de la administración de 7 dosis de palivizumab después de un período de VSR indica que se lograron niveles medios adecuados de palivizumab en los 18 niños incluidos en el estudio.

Eficacia: En un estudio de profilaxis de la enfermedad por VSR, controlado con placebo, en 1502 niños de alto riesgo (1002 tratados con palivizumab; 500 con placebo), las dosis mensuales de 15 mg/kg redujeron en un 55% (p<0,001) la incidencia de hospitalizaciones por VSR.

Estudios preclínicos de seguridad: En un estudio de reactividad cruzada en tejido humano, SYNAGIS® (palivizumab) biotinilado no coloreó de manera específica a más de 30 tejidos neonatales y adultos humanos estudiados.
Estudios de toxicidad aguda llevados a cabo en tres especies, ratas Sprague Dawl, monos cynomolgos y conejos HZW demostraron tolerancia en el sitio de la inyección así como la ausencia de toxicidad sistémica especifica.
Los datos de inmunogenicidad en los monos cynomolgos no evidenciaron generación de anticuerpos contra SYNAGIS® (palivizumab).
En el modelo de rata algodonera, el pretratamiento con SYNAGIS® (palivizumab) redujo los títulos virales pulmonares medios (replicación) en un promedio de 99% a concentraciones séricas de aproximadamente 30 mcg/mL. No se observó aumento de la replicación viral a ninguna concentración, así como tampoco hubo aumento de la histopatología o inflamación pulmonar a ninguna concentración de SYNAGIS® (palivizumab) empleada. Ningún mutante de VSR escapó al tratamiento, y la reinfección con VSR después de la exposición al SYNAGIS® (palivizumab) no incrementó los títulos virales de VSR (replicación) o la histopatología pulmonar resultante.
Estudios de unión y neutralización han sido realizados en aislados de VSR recolectado a nivel mundial para determinar si el palivizumab tiene especificidad para un amplio rango de subtipos. Más de 600 aislados, recolectados de 19 países en los 5 continentes han sido analizados y palivizumab se unió a todas las muestras. Una submuestra de más de 100 de estos aislados fue evaluada para neutralización por palivizumab y todas las muestras fueron neutralizadas.

USOS
Anticuerpo monoclonal contra el virus sincicial respiratorio.

INDICACIONES
INDICACIONES Y USOS: SYNAGIS® (palivizumab) está indicado para la prevención de la enfermedad respiratoria severa del tracto respiratorio inferior provocada por el virus sincicial respiratorio (VSR) en pacientes pediátricos con alto riesgo de desarrollar la enfermedad por VSR.
La seguridad y eficacia fue establecida en niños con displasia broncopulmonar (DBP), niños con historia de premadurez (menor o igual a 35 semanas de edad gestacional) y niños con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
SYNAGIS® (palivizumab) está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al palivizumab o a alguno de sus excipientes. También está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad a otros anticuerpos monoclonales humanizados.

ADVERTENCIAS: Se han reportado reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis después de la administración de palivizumab (ver Reacciones adversas: Experiencia posmercadeo).
Medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad severa, incluyendo anafilaxis deben estar disponibles para uso inmediato después de la administración de palivizumab. Si ocurre una reacción de hipersensibilidad severa se debe descontinuar la terapia con palivizumab. Como con otros agentes administrados a esta población, si ocurren reacciones de hipersensibilidad moderadas, se debe tener precaución en la re-administración de palivizumab.


PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES

General: Como ocurre con cualquier inyección intramuscular, SYNAGIS® (palivizumab) deberá administrarse con precaución a pacientes con trombocitopenia o trastornos de la coagulación.
El vial de dosis única de SYNAGIS® (palivizumab) no contiene conservadores. Las inyecciones deberán administrarse dentro de las seis horas de su reconstitución.
Una infección aguda moderada a severa o episodio febril puede justificar la demora en el empleo de SYNAGIS® (palivizumab), a menos que, en opinión del médico, dicha demora suponga un riesgo mayor. Un ligero episodio febril, tal como el que se manifiesta en una infección respiratoria superior leve generalmente no es razón para diferir la administración de SYNAGIS® (palivizumab).

Carcinogenicidad, mutagenicidad, daño a la fertilidad: No se han realizado estudios carcinogénicos, mutagénicos ni de toxicidad reproductora.

Embarazo: SYNAGIS® (palivizumab) no está indicado para su empleo en adultos y no se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales. Se desconoce si SYNAGIS® (palivizumab) puede producir daño fetal al ser administrado a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductora.

Incompatibilidad: No han sido reportadas.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS

Estudio IMpact-VSR: Las reacciones adversas al medicamento reportadas en los estudios de profilaxis pediátrica los cuales incluyeron infantes prematuros con o sin displasia broncopulmonar fueron similares en los grupos de placebo y palivizumab. La mayoría de eventos adversos fueron transitorios y de severidad leve a moderada.
Los eventos adversos, por lo menos posiblemente relacionados a palivizumab se listan por sistema y frecuencia (comunes >1/100 a <1/10) (no comunes >1/1000 a <1/100) en estudios conducidos en pacientes prematuros y displasia broncopulmonar y en pacientes con enfermedad cardíaca congénita (Tabla 1 y 2 respectivamente).

Tabla 1

Estudio CHD: En el estudio randomizado, doble ciego, placebo controlado de profilaxis de enfermedad por VSR en niños con enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa, la proporción de sujetos en los grupos con placebo y con palivizumab que experimentaron algún evento adverso o algún evento adverso serio fue similar. No se observó una diferencia significativa en morbilidad o mortalidad.

Tabla 2

Estudio de dosis extendida: Ningún evento adverso reportado fue considerado como relacionado a palivizumab y no se reportó ninguna muerte en este estudio.

Inmunogenicidad: En el estudio IMpact-VSR, la incidencia de anticuerpo antipalivizumab después de la cuarta inyección fue de 1,1% en el grupo placebo y 0,7% en el grupo palivizumab. En los pacientes pediátricos que recibieron palivizumab por segunda vez, uno de los cincuenta y seis pacientes tuvo reactividad de baja titulación. Esta reactividad no fue asociada con eventos adversos o alteración en las concentraciones séricas de palivizumab, no se alcanzó inmunogenicidad en el Estudio CHD.
En el estudio de dosis extendida, se observó niveles bajos de anticuerpo antipalivizumab en un niño después de la segunda dosis de palivizumab que cayó a niveles indetectables a la quinta y séptima dosis.

Experiencia posmercadeo: Muy rara vez se ha reportado anafilaxis.
Urticaria ha ocurrido muy rara vez con la terapia de palivizumab.
El esquema de tratamiento de palivizumab y los eventos adversos fueron monitoreados en un grupo de casi
20 000 niños registrados en el programa REACH. De este grupo, 1250 niños recibieron 6 inyecciones, 183 niños recibieron 7 inyecciones y 27 niños recibieron entre 8 y 9 inyecciones. Los eventos adversos observados en pacientes después de la sexta dosis de este registro así como en investigación posmercadeo de rutina fueron similares en características y frecuencia a aquellos después de las 5 dosis iniciales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS
No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas. Sin embargo, hasta la fecha no se han descrito interacciones. En el estudio IMpact-VSR la proporción de pacientes en los grupos tratados con placebo y SYNAGIS® (palivizumab) que recibieron las vacunas infantiles habituales, vacunas antigripales, broncodilatadores o corticoides fue similar, no observándose un mayor aumento de las reacciones adversas con ninguno de los agentes.
Debido a que el anticuerpo monoclonal es específico para el VSR, no se espera que el SYNAGIS® (palivizumab) interfiera con la respuesta inmune a las vacunas, incluyendo vacunas de virus vivos.

SOBREDOSIFICACIÓN
Se han administrado dosis de hasta 22 mg/kg a pacientes pediátricos sin consecuencias clínicas. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al hospital más cercano.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de SYNAGIS® (palivizumab) es de 15 mg/kg de peso corporal, administrada una vez al mes durante los períodos anticipados de riesgo de VSR en la comunidad. La primera dosis deberá administrarse antes del comienzo de la estación de VSR y las dosis subsiguientes en forma mensual durante toda la estación. En el hemisferio norte, la estación de VSR habitualmente se inicia en noviembre y se extiende hasta abril. En el hemisferio meridional (en Argentina, Colombia, Chile, Ecuador, Republica Dominicana, Guatemala, El Salvador, Honduras, México, Nicaragua, Costa Rica, Panamá, Perú, Uruguay y Venezuela), la estación de VSR habitualmente se inicia en abril y se extiende hasta octubre. Sin embargo, en ciertas comunidades de cada hemisferio, la incidencia de VSR puede comenzar antes o persistir más tiempo. Para evitar el riesgo de reinfección, se recomienda que los niños que reciben SYNAGIS® (palivizumab) que se infectan con VSR continúen recibiendo dosis mensuales de este fármaco durante toda la estación de VSR.
SYNAGIS® (palivizumab) se administra en una dosis de 15 mg/kg una vez al mes por vía intramuscular, preferiblemente en la zona anterolateral del muslo. No se deberá emplear en forma rutinaria el músculo glúteo como sitio de inyección debido al riesgo de daño al nervio ciático. La inyección deberá administrarse empleando técnica aséptica estándar. Los volúmenes que superen 1 mL deberán inyectarse en dosis divididas.
SYNAGIS® (palivizumab) reconstituido deberá administrarse únicamente por inyección intramuscular.
SYNAGIS® (palivizumab) no deberá mezclarse con ninguna medicación o diluyente que no sea agua para inyección. Para prevenir la transmisión de enfermedades infecciosas, se deberán emplear jeringas y agujas estériles desechables. No se deben reutilizar las jeringas y agujas.

Preparación para la administración
• Vial de 50 mg
– Para reconstituir, retirar la lengüeta de la tapa del vial y limpiar el tapón de goma con alcohol al 70% o equivalente.
– Lentamente agregar 0,6 mL de agua estéril para inyección al vial de 50 mg. Mover el vial suavemente durante 30 segundos para evitar la formación de espuma. No agitar.
– SYNAGIS® (palivizumab) reconstituido deberá dejarse reposar a temperatura ambiente por un mínimo de 20 minutos hasta que la solución se aclare.
– SYNAGIS® (palivizumab) reconstituido no contiene conservadores y deberá administrarse dentro de las 6 horas de su reconstitución.
– Vial de dosis única. Descartar el contenido no utilizado.
Cuando se reconstituye en la forma indicada, la solución contiene 50 mg/0,5mL de SYNAGIS® (palivizumab).

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN
Conservar entre 2 a 8 °C (35,6 y 46,4 °F). No congelar.
Mantener en el envase original.
No emplear después de la fecha de vencimiento.

PRESENTACIÓN
SYNAGIS® (palivizumab) se presenta para dosis única en un vial de vidrio tipo I incoloro transparente de 10 mL con tapón y sello flip-off que contiene 50 mg de polvo para solución inyectable.

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