ABL PHARMA PERÚ S.A.C.
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MINIDOL PLUS
Comprimidos recubiertos

PARACETAMOL
TRAMADOL, CLORHIDRATO DE


COMPOSICIÓN
Cada COMPRIMIDO RECUBIERTO contiene:
Tramadol clorhidrato 37,5 mg
Paracetamol 325,0 mg
Excipientes c.s.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

ACCIÓN FARMACOLÓGICA: Tramadol es un analgésico sintético opiode de acción central. Aunque su mecanismo de acción no ha sido completamente delucidado, dos mecanismo de acción parecen ser aplicables: puede estar unido a los receptores µ-opiodes e inhibir la recaptación de norepinefrina (NE) y serotonina. La actividad opiácea se deriva en parte de la leve afinidad de unión al compuesto original y a una mayor afinidad de unión del metabolito mono-O-desmetiltramadol (M1) a los receptores opiodes. La potencia analgésica de M1 es aproximadamente 6 veces mayor que la del tramadol en modelos animales y 200 veces más potente en su unión a los receptores µ-opiodes.
Absorción: La biodisponibilidad promedio absoluta de una dosis de 100 mg de tramadol y paracetamol es aproximadamente 75%. La absorción del paracetamol ocurre principalmente en el intestino delgado.
Nota: Las concentraciones plasmáticas máximas del tramadol y paracetamol se retrasaron 35 minutos y casi una hora, respectivamente, al ser administrados junto con los alimentos. Sin embargo, la extensión de la absorción no es afectada significativamente por las comidas.
Distribución: Luego de una dosis intravenosa de
100 mg, el volumen de distribución (VolD) de tramadol es de 2,6 y 2,9 L/kg de peso corporal en mujeres y hombres, respectivamente,.
El paracetamol parece estar ampliamente distribuido en todos los tejidos corporales a excepción de las grasas. Su VolD aparente es de 0,90 L/kg.
Tramadol atraviesa la placenta. En mujeres que fueron administradas con tramadol durante el parto, el índice promedio de la concentración de tramadol en las venas umbilicales comparadas con las venas de la madre fue 0,83. Luego de una dosis intravenosa de 100 mg de tramadol, la distribución acumulativa en la leche durante 14 horas después de la dosis fue de 100 mcg de tramadol (0,1% de la dosis materna) y 27 mcg del metabolito M1.
Unión a proteínas: El tramadol y paracetamol presentan una porción relativamente pequeña de unión a proteínas (20%). La unión del tramadol parece ser independiente de la concentración hasta los 10 mcg/mL; la saturación de la unión a proteínas plasmáticas se produce sólo a concentraciones fuera del rango clínicamente relevante.
Biotransformación
• Tramadol
Hepática: Es extensamente metabolizado (60%) vía N- y O- desmetilación utilizando las vías del CYP2D6, CYP3A4 y la glucuronidación o la sulfatación. La producción del metabolito M1 es dependiente de la isoenzima CYP2D6 del citocromo P450.
• Paracetamol
Es principalmente metabolizado en el hígado por una cinética de primer orden a través de 3 vías separadas: Conjugación con glucurónido, conjugación con sulfato y oxidación por vía enzimática del citocromo oxidasa de función mixta P450 dependiente, la cual forma un metabolito intermedio reactivo, que se conjuga con glutatión y se metaboliza posteriormente para formar cisteína y conjugados de ácido mercaptúrico. La principal isoenzima del citocromo P450 involucrada parece ser CYP2E1, con CYP1A2 y CYP3A4 como vías adicionales. En adultos la mayor parte del paracetamol es conjugada con ácido glucurónido y, en una menor cantidad con sulfato. Los metabolitos glucurónido, sulfato y glutation derivados son inactivos. En prematuros, recién nacidos, y niños pequeños, predominan los sulfato-conjugados.
Vida media de eliminación
Individuos con función renal normal:
• Tramadol racémico: aproximadamente 5 a 6 horas (elevándose a 7 a 9 horas con una dosis múltiple, clínicamente no significativa)
• M1: aproximadamente 7 horas.
• Paracetamol: aproximadamente 2 a 3 horas en adultos; es algo más corta en niños, y algo mayor en neonatos y pacientes cirróticos.
El alivio del dolor luego que se administrara tramadol y paracetamol fue más rápida que la administración de tramadol solo. La analgesia se produce en menos de 1 hora.

Tabla 1:Resumen de los parámetros farmacocinéticos promedio (± DS) de los enantiómeros (+)- y (-)- de tramadol y M1, y de paracetamol luego de una dosis de 1 comprimido de 37,5 mg de tramadol y 325 mg de paracetamol.

Parámetro

(+)
Tramadol

(-)
Tramadol

(+)
M1

(-)
M1

Paracetamol

Cmáx. (ng/mL)

64,3 ± 9,3

55,5 ± 8,1

10,9 ± 5,7

12,8 ± 4,2

4,2 ± 0,8

Tmáx. (hrs)

1,8

1,8

2,1

2,2

0,9


Luego de una dosis de 2 comprimidos de 75 mg de tramadol y 650 mg de paracetamol, el tmáx. es de:
• Tramadol: 2 horas.
• Metabolito M1: 3 horas.
• Paracetamol: Dentro de una hora; no es afectado por la coadministración de tramadol.
Eliminación:
• Renal
Tramadol: Es eliminado principalmente por vía renal, 60% como sus metabolitos, y 30% como droga inalterada. El índice de clearance es 20% mayor en mujeres que en hombres.
Paracetamol: Menos del 9% es excretado sin cambios en la orina.
• En diálisis: Menos del 7% de una dosis administrada de tramadol y paracetamol es removida por hemodiálisis durante un período de 4 horas.


INDICACIONES
INDICACIONES Y USOS: Para el manejo a corto plazo (5 días o menos) del dolor agudo.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES

Excepto bajo circunstancias especiales, ésta medicación no deberá usarse si existieran los siguientes problemas médicos:
Casos de intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos de acción central, opiodes o drogas psicotrópicas.
Abuso o dependencia a drogas, o antecedentes, incluyendo alcoholismo.
Hipersensibilidad al paracetamol, tramadol, cualquier componente de la formulación u opiodes.

La relación riesgo-beneficio deberá considerarse cuando existan los siguientes problemas médicos:
Condiciones abdominales agudas.
Alcoholismo o retiro del medicamento; infección del SNC; epilepsia o antecedentes; trauma cerebral; desórdenes metabólicos; daño de la función hepática; aumento de la presión intracraneal o trauma cerebral; pacientes opiode-dependiente; riesgo de depresión respiratoria.

ADVERTENCIAS: No se recomienda su uso en niños menores de 16 años. Usar con precaución en ancianos. Úsese con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones. El tratamiento debe ser breve o intermitente. Su uso prolongado puede causar adicción.
• Crisis convulsivas: Se han reportado crisis convulsivas en pacientes en tratamiento con tramadol dentro del rango de dosis recomendado. Reportes espontáneos de posmercadeo indican que el riesgo de crisis aumenta cuando se utilizan dosis de tramadol por sobre el rango recomendado. El riesgo de convulsiones puede incrementarse en pacientes con epilepsia, aquellos con antecedentes de crisis, o en pacientes con riesgo reconocido de crisis convulsivas (tales como trauma cefálico, alteraciones metabólicas, deprivación de alcohol y drogas, infecciones del sistema nervioso central). En casos de sobredosis por tramadol, la administración de naloxona puede incrementar el riesgo de crisis convulsivas.
• Reacciones anafilactoideas: Se han reportado reacciones anafilactoideas severas y raramente fatales en pacientes en terapia con tramadol. Estas reacciones ocurren a menudo luego de la primera dosis. Otras reacciones reportadas incluyen prurito, urticaria, broncoespasmo, y angioedema.
• Uso en pacientes opioide-dependientes: La combinación de tramadol/paracetamol no debiera ser usado en pacientes opioide-dependientes. Se ha visto que tramadol reinicia la dependencia física en algunos pacientes que han sido previamente dependientes de otros opioides. Consecuentemente, en pacientes con tendencia a abuso o dependencia de opioides, no se recomienda el tratamiento con este medicamento.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES

Fertilidad: No se han realizado estudios para evaluar el daño de la combinación de tramadol y paracetamol en la fertilidad.

Embarazo: El tramadol atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos.
Se han reportados convulsiones neonatales, retiro del síndrome neonatal, muerte fetal y también nacimientos en estudios de vigilancia posmercadeo de tramadol clorhidrato. El uso de tramadol durante la lactancia puede conducir a una dependencia física y al retiro de los síntomas posparto en el recién nacido. No se recomienda el uso de tramadol en mujeres embarazadas antes o durante el trabajo de parto a menos que los beneficios potenciales superen los riesgos. La seguridad de uso en el embarazo no ha sido establecida.

Lactancia: Después de una dosis intravenosa de 100 mg de tramadol, la acumulación de la distribución en la leche durante 16 horas después de la administración fue de 100 mcg (0,1% de la dosis materna) y 27 mcg del metabolito M1.
No se recomienda el uso oral de tramadol como medicación preoperatoria obstétrica o para la analgesia posparto en madres en período de lactancia debido a que la seguridad en recién nacidos y lactantes no ha sido estudiada.

Pediatría: No hay información disponible de la relación de la edad y los efectos del tramadol en pacientes menores de 16 años. La seguridad y eficacia no han sido establecidas.

Geriatría: Algunos estudios han demostrado que no hubieron cambios significativos en la farmacocinética de MINIDOL PLUS® en pacientes ancianos con función renal y hepática normales. En general, la selección de la dosis para pacientes ancianos debe realizarse con precaución, reflejando una mayor frecuencia en la disminución de la función renal, hepática, cardiaca, enfermedades concomitantes o una terapia de múltiples drogas.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS

Nota: Tramadol puede producir una dependencia a la morfina (opiode tipo) y puede potenciar su abuso. Desarrollo de tolerancia, conducta de la droga y ansiedad, han sido asociadas con el uso de tramadol. El retiro de los síntomas se produce con la discontinuación abrupta de la terapia. Estos síntomas pueden ser aliviados restituyendo la terapia opiode seguida de una gradual y estrecha reducción de dosis en combinación con un soporte sintomático.
Las que indican necesidad de atención médica:
• Incidencia rara:
– Reacción alérgica.
– Reacciones anafilactoides.
– Dolor de pecho.
– Convulsiones.

Las que indican necesidad de atención médica, solamente si continúan o si causan demasiada molestia:
• Incidencia menos frecuente: Dolor abdominal, anorexia, ansiedad, astenia, confusión, estreñimiento, diarrea, vértigo, sequedad bucal, dispepsia, euforia, fatiga, flatulencia, cefalea, sofocaciones, insomnio, aumento de la sudoración, náusea, nerviosismo, desorden prostático, prurito, rash, somnolencia, temblores, vómito.
• Incidencia rara: Función hepática anormal, pensamientos anormales, visión anormal, albuminuria, amnesia, anemia, ataxia, despersonalización, depresión, abuso o dependencia a la droga, disfagia, disnea, labilidad emocional, alucinaciones, hipertensión, hipertonía, hipotensión, impotencia, contracciones involuntarias de los músculos, melena, desórdenes en la micción, migraña, oliguria, palpitación, parestesia, paroniria, rigores, estupor, síncope, taquicardia, tinnitus, edema de la lengua, retención urinaria, vértigo, pérdida de peso.

Las que indican necesidad de atención médica si ocurren luego que la medicación ha sido discontinuada: Ansiedad, diarrea, alucinaciones, insomnio, náusea o vómito, nerviosismo, agitación o irritabilidad, dolor, piloerección, rigores, aumento de la sudoración, temblores, síntomas en las vías respiratorias altas.
Nota: Los signos y síntomas mencionados anteriormente son características de la desaparición sintomática como resultado de la discontinuación abrupta de tramadol. La disminución de la dosis puede prevenir algunos de estos signos y síntomas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Tramadol y paracetamol:
• Alcohol: No debe usarse concomitantemente con tramadol y paracetamol, debido a la posibilidad de una hepatotoxicidad.
• Anticoagulantes, coumadina: Estudios de vigilancia posmercadeo han dado a conocer raras alteraciones del efecto anticoagulante, incluyendo la elevación de los tiempos de protrombina.

Paracetamol:
• Productos que contegan paracetamol pueden producir una posible hepatotoxicidad por acumulación de dosis.

Tramadol:
• Analgésicos opiodes, antidepresores tricíclicos, neurolépticos, compuestos tricíclicos como ciclobenzaprina o prometazina: El uso concomitante con tramadol ha traído como resultado convulsiones durante los reportes posmercadeo.
• Alcohol, agentes anestésicos, depresores del SNC como antidepresivos tricíclicos, analgésicos opiodes, fenotiazinas, hipnóticos sedativos, tranquilizantes: Se recomienda precaución debido a que el uso simultáneo puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC, incluyendo depresión respiratoria.
• Carbamazepina: Incrementa el metabolismo del tramadol y eleva el riesgo de convulsiones; no se recomienda una administración simultánea.
• Inhidores de CYP2D6, como amitriptilina, fluoxetina y paroxetina: La administración concomitante podría provocar la inhibición del metabolismo de tramadol incrementando sus niveles plasmáticos.
• Digoxina: Estudios de vigilancia posmercadeo de tramadol han dado a conocer raros reportes de toxicidad por digoxina.
• Inhibidores de las MAO, incluyendo furazolidona y procarbazina; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, incluyendo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina y sertralina: El tramadol inhibe la recaptación de la norepinefrina y serotonina; el uso simultáneo con inhidores de las MAO e inhibidores de la recaptación de serotonina puede disminuir el umbral de convulsiones o inducir el síndrome serotoninérgico, se recomienda precaución.
• Quinidina: La administración concomitante da como resultado concentraciones elevadas de tramadol y disminuye las concentraciones del metabolito M1 por inhibición competitiva de la isoenzima CYP2D6.

INCOMPATIBILIDADES
No han sido descritas a la fecha.

SOBREDOSIFICACIÓN
TRATAMIENTO DE SOBREDOSIS:

Para aumentar la eliminación: No se espera que la diálisis sea útil ya que remueve menos del 7% de la dosis administrada en un periodo de 4 horas de diálisis.

Tratamiento específico para tramadol: El tratamiento principal debe ser dado para el mantenimiento de una adecuada ventilación junto con un tratamiento general de soporte. La administración de un antagonista opiode naloxona, puede revertir algunos, no todos, los síntomas causados por una sobredosis con tramadol. La administración de naloxona debe realizarse con precaución ya que pueden ocurrir convulsiones.

Tratamiento específico para paracetamol: Las recomendaciones de un tratamiento estándar debe seguirse sólo para casos de sobredosis con paracetamol.
Se debe inducir vómitos en forma mecánica, o con jarabe de ipecacuana, si el paciente está alerta (con reflejos faríngeos y laríngeos adecuados). Luego del vaciamiento gástrico se debe administrar carbón activado (1 g/kg). La primera dosis debe acompañarse con un catártico apropiado. Si se usan dosis repetidas, el catártico podría administrarse con dosis alternadas según necesidad. La hipotensión usualmente es hipovolémica y debiera responder a los fluidos. Debieran emplearse vasopresores y otras medidas de soporte según indicación. Debe insertarse un tubo endotraqueal con manguito, en el paciente inconsciente antes del lavado gástrico y, cuando sea necesario, se debe proporcionar respiración asistida. Se debe prestar especial atención a la mantención de una ventilación pulmonar adecuada. Si se produce hipoprotrombinemia debido a una sobredosis con paracetamol, se debe administrar vitamina K por vía I.V. En adultos y adolescentes, independiente de la dosis de paracetamol ingerida, se debe administrar inmediatamente acetilcisteína si han pasado 24 horas o menos desde la ingestión. No esperar los resultados de los niveles plasmáticos de paracetamol antes de iniciar el tratamiento con acetilcisteína. Una determinación del paracetamol plasmático debe ser realizado lo antes posible, pero no antes de 4 horas desde la ingestión. Si los niveles plasmáticos se encuentran sobre la línea de tratamiento más baja en el nomograma de sobredosis con paracetamol, la terapia con acetilcisteína debe continuar. Deben realizarse estudios de función hepática al inicio y a intervalos de 24 horas. En los niños la cantidad potencial máxima ingerida puede ser estimada con mayor facilidad. Si se ingirieron más de 150 mg/kg de peso o una cantidad desconocida, se deben obtener los niveles plasmáticos de paracetamol. Estos niveles deben ser obtenidos lo antes posible, pero no antes de 4 horas luego de la ingestión. Si los niveles plasmáticos se encuentran sobre la línea de tratamiento más baja en el nomograma de sobredosis con paracetamol, se debe iniciar la terapia con acetilcisteína y esta debe ser continuada durante todo el tratamiento.

Cuidados de soporte: Pacientes de quienes se sospecha o confirma una sobredosis intencional deben ser referidos a una consulta psiquiátrica.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
VÍA DE ADMINISTRACIÓN Y DOSIFICACIÓN
Vía oral

Dosis usual adulta y adolescente:
• Analgésico: Dos comprimidos (75 mg de tramadol y 650 mg de paracetamol) cada 4 a 6 horas tanto como sea necesario hasta por 5 días.
Nota: En pacientes con daño de la función renal (clearance de creatinina menor a 30 mL/min.), el intervalo de dosis debe incrementarse sin exceder 2 comprimidos cada 12 horas.
• Límites prescritos: 8 comprimidos por día (4 comprimidos por día en pacientes con clearance de creatinina menor a 30mL/min hasta por 5 días).
• Dosis usual pediátrica: La seguridad y eficacia en niños hasta los 16 años de edad no han sido establecidas.
• Dosis usual geriátrica: Ver Dosis usual adulta y adolescente.
Nota: La selección de la dosis para pacientes ancianos debe realizarse con precaución, reflejando una mayor frecuencia en la disminución de la función renal, hepática, cardicaca, enfermedades concomitantes o una terapia de múltiples drogas.

ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO:
Manténgase en un lugar fresco y seco a no más 25 °C, con variaciones permitidas entre 15 y 30 °C.
Manténgase fuera del alcance de los niños.

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Central telefónica: 511-612-7100
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