MERCK PERUANA S.A
LIMA
Av. Los Frutales No. 220, 3er. piso, Ate-Vitarte
Tel: 618-7500
Fax: 437-2955
www.merck.com.pe


SEROPHENE
Comprimidos ranurados

CLOMIFENO, CITRATO DE


COMPOSICIÓN
FÓRMULA
Cada COMPRIMIDO BLANCO RANURADO contiene:
Citrato de clomifeno 50 mg
La fórmula química del citrato de clomifeno es 2-[p-(2-cloro-1,2-difenilvinil)fenoxi] trietilamina dihidro citrato.
Una molécula de ácido cítrico se une químicamente con una molécula de la base orgánica, clomifeno.
El citrato de clomifeno es un análogo químico de otros compuestos triariletilenos como el clorotrianiseno y el inhibidor del colesterol, el triparanol.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
ACCIONES: El citrato de clomifeno es un agente no esteroideo de administración oral, que puede inducir la ovulación en mujeres anovulatorias seleccionadas. Es una droga que presenta una potencia farmacológica considerable. Es indispensable realizar una cuidadosa evaluación y selección de la paciente y prestar mucha atención a la coordinación de la dosis antes del tratamiento con citrato de clomifeno. La selección y el manejo conservador de la paciente contribuyen al éxito del tratamiento de la anovulación. El citrato de clomifeno induce la ovulación en la mayoría de las pacientes anovulatorias seleccionadas. Los diferentes criterios para la ovulación incluyen: un pico ovulatorio de la excreción de estrógenos seguido de niveles basales bifásicos de la curva de temperatura corporal, la excreción urinaria de pregnandiol a niveles posovulatorios y hallazgos endometriales caracterítiscos de la fase lútea.
Una revisión de las once publicaciones que aparecieron entre 1964 y 1978 mostró que se producía el embarazo en 35% de las 5154 pacientes con disfunción ovulatoria que recibieron citrato de clomifeno.

Embarazos luego de la administración de citrato de clomifenoa

 

 

Rango

Número de pacientes

5154

 

Porcentaje de pacientes que ovulanb

75

50-94%

Porcentaje de ciclos ovulatorios

53

33-69%

Porcentaje de pacientes embarazadas

35

11-52%

Porcentaje de nacimientos vivos

86

74-99,8%

Porcentaje de abortos

14

0,2-26%

Porcentaje de nacimientos únicos

90

67-100%

Porcentaje de sobrevida

99

98,2-100%

Porcentaje de nacimientos múltiples

10

0-33%

Porcentaje de sobrevida

96

82-100%


a) Incluye pacientes que reciben un régimen posológico distinto al recomendado.
b) Promedio de los estudios.
Al parecer, la terapia con citrato de clomifeno media la ovulación mediante un aumento de la producción de las gonadotrofinas por parte de la hipófisis. Estas a su vez estimulan la maduración y la actividad endócrina del folículo ovárico, seguido del desarrollo y función del cuerpo lúteo. El aumento de la excreción urinaria de gonadotrofinas y estrógeno sugiere participación de la hipófisis.
Los estudios con citrato de clomifeno con C14 marcado han demostrado que en los humanos se absorbe fácilmente por vía oral, y que se excreta principalmente por las heces. A los 5 días se excreta un promedio de 51% de la dosis administrada. Después de la administración intravenosa, se excreta 37% en 5 días. La aparición de C14 en las heces seis semanas después de la administración sugiere que el resto de la droga y/o sus metabolitos se excretan lentamente de un pool de recirculación enterohepático secuestrado.

INDICACIONES
INDICACIONES: El citrato de clomifeno está indicado para el tratamiento de la insuficiencia ovulatoria en pacientes que deseen quedar embarazadas, cuyos maridos sean fértiles y potentes. Deben excluirse aquellos casos en los que haya impedimentos a esta meta o deben ser tratados de manera adecuada antes de comenzar con el tratamiento. La administración de citrato de clomifeno está indicada sólo en pacientes que presenten una disfunción ovárica probada y en las que se cumplan las siguientes condiciones:
1. Función hepática normal.
2. Indicaciones fisiológicas de estrógeno endógeno normal (según lo estimado por los frotis vaginales, la biopsia endometrial, la determinación de los niveles de estrógeno urinario, o para el sangrado en respuesta a la progesterona). Los niveles reducidos de estrógeno, si bien son menos favorables, no impiden que haya un tratamiento exitoso.
3. El tratamiento con citrato de clomifeno no es efectivo para aquellos pacientes que presentan insuficiencia primaria ovárica o hipofisaria. No puede sustituir un tratamiento apropiado de otros trastornos que provocan disfunción ovulatoria, p. ej., patología tiroidea o suprarrenal.
4. Se debe realizar una evaluación particularmente cuidadosa antes de comenzar el tratamiento con citrato de clomifeno en aquellas pacientes que presenten un sangrado uterino anormal. Es sumamente importante detectar lesiones neoplásicas.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
Embarazo: Aún cuando no se ha observado ningún efecto directo de la terapia con citrato de clomifeno sobre el feto humano, no se debe administrar el citrato de clomifeno en aquellos casos en los que se sospeche embarazo, ya que dichos efectos han sido reportados en animales. Debe registrarse la temperatura corporal basal durante todos los ciclos de tratamiento a fin de evitar la administración inadvertida del citrato de clomifeno al principio de un embarazo y debe interrumpirse el tratamiento si se sospecha embarazo. Si luego de la administración de citrato de clomifeno la temperatura corporal basal es bifásica y no es seguida de una menstruación, debe descartarse la posibilidad de que haya un quiste de ovario y/o un embarazo. Debe postergarse el próximo ciclo hasta que no se haya determinado un correcto diagnóstico.
Enfermedad hepática: No debe utilizarse el citrato de clomifeno en las pacientes con hepatopatía o con antecedentes de disfunción hepática.
Sangrado uterino anormal: Está contraindicado el uso del citrato de clomifeno en las pacientes con sangrado uterino anormal.
Interaciones con otros medicamentos: No se conocen.
Incompatibilidades: No se conocen.
ADVERTENCIAS DE ESTE Y TODOS LOS MEDICAMENTOS
Mantener fuera del alcance de los niños.
Úsese sólo por indicación y bajo supervisión médica. No repita el medicamento sin indicación del médico.
No utilice este medicamento si observa signos visibles de deterioro.
No use medicamentos vencidos.
En caso de sobredosis concurra al centro asistencial más próximo.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS
Síntomas visuales: Se debe advertir a las pacientes que ocasionalmente pueden aparecer visión borrosa y/u otros síntomas visuales durante el tratamiento con citrato de clomifeno. Estos síntomas pueden hacer que actividades como conducir o manejar máquinas sean más riesgosas que de costumbre, particularmente bajo condiciones de iluminación variable. Si bien aún no se comprende su importancia (ver Reacciones adversas), las pacientes que tengan cualquier síntoma visual deben interrumpir el tratamiento y someterse a una evaluación oftalmológica completa.
PRECAUCIONES
Diagnóstico previo a la terapia con citrato de clomifeno: Se debe realizar una evaluación cuidadosa de las candidatas a recibir tratamiento con citrato de clomifeno. Debe realizarse un examen pélvico completo antes de comenzar con el tratamiento y se los debe repetir antes de cada ciclo subsiguiente. No se debe administrar citrato de clomifeno a las pacientes portadoras de quiste de ovario, ya que se puede producir un aumento ulterior de los ovarios.
Dado que la incidencia del carcinoma de endometrio y de los trastornos ovulatorios aumenta con la edad, siempre se debe hacer la biopsia de endometrio para descartar la primera de esas causas en dichas pacientes. Si se presentara un sangrado uterino anormal, es necesario realizar todas las medidas diagnósticas.
Sobreestimulación ovárica durante el tratamiento con citrato de clomifeno: Para minimizar el peligro asociado al ocasional aumento anormal de tamaño de los ovarios durante el tratamiento con citrato de clomifeno (ver Reacciones adversas), debe elegirse la dosis más baja que produzca buenos resultados. Algunas pacientes con el sindrome de ovario poliquístico son inusualmente sensibles a la gonadotrofina y pueden tener una respuesta exagerada a las dosis habituales de citrato de clomifeno. El máximo agrandamiento de los ovarios, sea anormal o fisiológico, no ocurre sino hasta varios días después de haber interrumpido el citrato de clomifeno. La paciente que se queja de dolores pélvicos después de recibir citrato de clomifeno debe ser examinada cuidadosamente. Si apareciera un agrandamiento de los ovarios, debe suspenderse el tratamiento con clomifeno hasta que los ovarios hayan vuelto al tamaño anterior al tratamiento, debiendo reducirse la dosis o la duración del próximo ciclo. El agrandamiento de los ovarios y la formación de quistes luego de la terapia con citrato de clomifeno regresan espontáneamente en el transcurso de unos pocos días o semanas después de haber interrumpido el tratamiento. Por lo tanto, a no ser que exista una fuerte indicación para una laparotomía, siempre debe hacerse un manejo conservador de ese agrandamiento del quiste.
Embarazo múltiple: En las publicaciones revisadas, la incidencia de embarazos múltiples estuvo aumentada durante aquellos ciclos en los que se administró citrato de clomifeno. Entre los 1803 embarazos en los que se notificó el resultado, 90% eran fetos únicos y 10% fueron gemelares. Menos de 1% de los partos reportados dieron lugar a trillizos o más gemelares.
De estos múltiples embarazos, 96-99% terminaron en el nacimiento de recién nacidos vivos. La paciente y su esposo deben estar asesorados sobre la frecuencia y los peligros potenciales debidos a los embarazos múltiples antes de comenzar con el tratamiento.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS
Síntomas: Los efectos colaterales no son prominentes a la posología recomendada de citrato de clomifeno y no es habitual que interfieran con el tratamiento. Los efectos colaterales tienden a ocurrir más frecuentemente a dosis más elevadas y en los ciclos de tratamiento más largos que se utilizaron en los primeros estudios. Los efectos colaterales más comunes y el porcentaje de pacientes que los presentan incluyen los siguientes; sonrojos vasomotores (11%), malestar abdominal (7,4%), sangrado uterino anormal (0,5%), agrandamiento ovárico (14%), dolor a la presión de las mamas (2,1%), y síntomas visuales (1,6%). Los síntomas vasomotres semejan los “sofocos” de la menopausia, y habitualmente no son severos. Desaparecen rápidamente después de interrumpir el tratamiento. El malestar abdominal puede semejar los fenómenos ovulatorios (mittelschmerz) o premenstruales, o aquellos debidos a agrandamiento de los ovarios. Además, se han descrito náusea y vómitos (2,1%), nerviosismo e insomnio (1,9%), cefaleas (1%), mareos y aturdimiento (1%), aumento de las micciones (0,9%), depresión y fatiga (0,8%), urticaria y dermatitis alérgica (0,6%), ganancia de peso (0,4%), caída reversible de cabello (0,3%). Cuando se administra citrato de clomifeno a la dosis recomendada, no es frecuente observar un agrandamiento anormal de los ovarios (ver Precauciones), aunque se puede exagerar la variación habitual cíclica del tamaño de los ovarios. De similar manera, se puede acentuar el dolor de ovarios del medio del ciclo (mittelschmerz). Con dosis prolongadas o más elevadas, es posible observar más frecuentemente agrandamiento de los ovarios y formación de quistes (habitualmente lúteos) y se puede prolongar la fase lútea del ciclo. Las pacientes portadoras de poliquistosis ovárica pueden ser especialmente sensibles a la terapia con clomifeno. Se han descrito agrandamientos masivos de los ovarios infrecuentes, p. ej., en una paciente con un síndrome de poliquistosis ovárica cuya terapia con citrato de clomifeno consistía en 100 mg diarios durante 14 días. Dado que el agrandamiento anormal de los ovarios habitualmente remite de manera espontánea, la mayoría de estas pacientes deberían recibir un tratamiento conservador.
La incidencia de síntomas visuales (ver Advertencias), habitualmente descritos como “visión borrosa” o manchas o fogonazos (escotomas centellantes), se correlaciona con el aumento de la dosis total. Los síntomas desaparecen en el transcurso de unos pocos días o semanas después de la interrupción del citrato de clomifeno. Esto puede ser debido a la intensificación y/o prolongación de las imágenes. A menudo aparecen los síntomas por primera vez, o se acentúan, cuando se produce una exposición a un ambiente con una mayor iluminación. Si bien las mediciones de la agudeza visual en general no se han visto afectadas, en una paciente que recibía 200 mg diarios, se presentó borronamiento visuales al séptimo día de tratamiento, y progresó hacia una disminución severa de la agudeza visual para el décimo día. No hubo coincidencia de ninguna otra anomalía, y la agudeza visual fue normal para el tercer día de haber interrumpido el tratamiento. También se han reportado casos de escotomas definibles oftalmológicamente, así como cambios de la función de la retina en el electroretinograma.
Estudios de laboratorio con BSP: Se ha descrito una retención mayor del 5% de la bromosulftateína (BSP) en aproximadamente 10 a 20% de las pacientes en las que se midió. La retención habitualmente fue mínima pero estuvo elevada durante la administración prolongada del citrato de clomifeno o con hepatopatía aparentemente no relacionada. En algunas pacientes, la retención preexistente de BSP disminuyó aún continuándose con la terapia con citrato de clomifeno. Las otras pruebas de función hepática fueron habitualmente normales.
Otros estudios de laboratorio: No se han descrito anormalías significativas causadas por el citrato de clomifeno en los análisis hematológicos o renales, en el iodo unido a las proteínas, o en los niveles séricos de colesterol.
Defectos del nacimiento: De los 1803 nacimientos luego de la administración de citrato de clomifeno, se reportaron 45 recién nacidos con defectos de nacimiento, con una tasa acumulada de 2,5%.
Se reportaron seis casos de síndrome de Down, una muerte neonatal con malformaciones múltiples y un caso de cada uno de los siguientes: Extropía, pie bot, torsión de la tibia, obstrucción del conduto lacrimal y hemangioma. No se describieron otras anomalías congénitas. Los investigadores no reportaron que se supiera que estas malformaciones congénitas fueran debidas al tratamiento. La tasa acumulada de anomalías congénitas no supera la reportada en la población general.

SOBREDOSIFICACIÓN
TRATAMIENTO EN CASO DE SOBREDOSIS: No han sido reportados casos de sobredosis con el producto.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN
Consideraciones generales: Los médicos experimentados en el manejo de los trastornos ginecológicos o endocrinológicos deben supervisar la evaluación y el tratamiento de las pacientes candidatas, al tratamiento con citrato de clomifeno. Se debe elegir las pacientes para el tratamiento con citrato de clomifeno solo después de haber realizado una evaluación diagnóstica cuidadosa (ver Indicaciones). El plan de tratamiento debe ser presentado resumidamente antes de comenzarlo. Antes de comenzar con el citrato de clomifeno deben descartarse o tratarse adecuadamente de antemano los impedimentos para lograr la meta del tratamiento.
Al determinar el programa de dosis inicial, debe sopesarse la eficacia contra los potenciales efectos colaterales. Por ejemplo, los datos disponibles a la fecha sugieren que la ovulación y el embarazo son levemente más fáciles de alcanzar con 100 mg/día durante 5 días que 50 mg/día durante 5 días. Sin embargo, al ir aumentando la dosis, es posible esperar que haya una sobreestimulación ovárica y que aparezcan otros efectos colaterales. A pesar de que los datos todavía no han establecido una relación entre el nivel de la dosis y los nacimientos múltiples, es razonable que exista tal correlación en el terreno farmacológico.
Por estas razones, el tratamiento de la paciente habitual debe iniciarse con una dosis de 50 mg diarios durante 5 días. Se puede aumentar la dosis en aquellas pacientes que no responden al primer ciclo (ver Dosis recomendadas). El tratamiento especial con dosis más bajas durante períodos más breves está particularmente recomendado en caso de hallarse una sensibilidad inusual a la gonadotrofina hipofisaria, incluyendo pacientes con síndrome de poliquistosis ovárica (ver Precauciones).
Dosis recomendada: La dosis recomendada para el primer ciclo de citrato de clomifeno es 50 mg (un comprimido) diariamente durante cinco días. Se puede iniciar la terapia en cualquier momento si la paciente no ha presentado sangrado reciente. Si se busca un sangrado inducido por la progestina, o si ocurre un sangrado uterino espontáneamente antes del tratamiento, debe comenzarse con el régimen de 50 mg diarios durante cinco días, comenzando el quinto día del ciclo o alrededor de esa fecha. Cuando ocurre ovulación a esta dosis, no se obtiene ninguna ventaja por el hecho de aumentar la dosis en los ciclos subsiguientes del tratamiento.
Si parece no haber ocurrido la ovulación después del primer ciclo de la terapia, puede comenzar un segundo ciclo de 100 mg diarios (dos comprimidos de 50 mg administrados como una única dosis diaria) durante cinco días. Este ciclo puede comenzar en cuanto se cumplan los 30 días del anterior. No se debe aumentar la dosis ni la duración del tratamiento mas allá de los 100 mg/día durante cinco días.
La mayoría de los pacientes que responden lo hacen durante el primer ciclo de tratamiento y tres ciclos constituyen un adecuado ensayo terapéutico. Si no ocurriera una menstruación ovulatoria, debe reevaluarse el diagnóstico. No se recomienda un tratamiento más alla de eso en las pacientes que no muestran evidencias de ovulación.
Embarazo: Es muy importante coordinar correctamente el momento del coito para que haya buenos resultados. para que haya una respuesta ovulatoria cíclica también es importante que cada ciclo de tratamiento de citrato de clomifeno se inicie el quinto día del ciclo alrededor de esa fecha, una vez que la ovulación se ha establecido. Al igual que lo que ocurre con otras modalidades terapéuticas, la terapia con SEROPHENE® sigue la regla de resultados decrecientes de manera que la probabilidad de que se produzca la concepción disminuye con cada ciclo sucesivo de tratamiento. Si no se ha logrado el embarazo después de tres respuestas ovulatorias de SEROPHENE®, en general no se recomienda continuar con el tratamiento.

ALMACENAMIENTO
CONDICIONES DE ALMACENAJE: Consérvese a temperatura inferior a 25 ºC, protegido de la luz y de la humedad.

PRESENTACIÓN
PRESENTACIÓN: SEROPHENE® está disponible en envases conteniendo 10 y 30 comprimidos. No todas las presentaciones se comercializan en los países que se detallan como importadores.
Venta bajo receta médica
Hecho por:
L.F. Serono S.p.A Italia
Importado por:
MERCK PERUANA S.A.
Av. Los Frutales 220, 3.er piso, Ate-Vitarte
Central telefónica: 618-7500
Línea gratuita: 0800-1-0340