NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.
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TASIGNA
Cápsulas duras

NILOTINIB


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Cada CÁPSULA contiene 200 mg de nilotinib (base) en forma de clorhidrato monohidratado. Exc. c.s.p
Polvo blanco o ligeramente amarillento en cápsulas de gelatina dura opacas de color amarillo claro, de tamaño «0», con la impresión axial roja «NVR/TKI».

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
FARMACODINAMIA: TASIGNA® es un inhibidor potente de la actividad de la tirosina-cinasa ABL de la oncoproteína BCR-ABL, tanto en líneas celulares como en células leucémicas primarias portadoras del cromosoma Filadelfia (Ph+). El fármaco se une con gran afinidad al dominio de unión de ATP, de forma que resulta un potente inhibidor de BCR-ABL y mantiene su actividad contra las formas mutadas de BCR-ABL resistentes al imatinib (32/33). A consecuencia de dicha actividad, el nilotinib inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias Ph+ de pacientes con LMC. En los modelos murinos de LMC, el nilotinib, en monoterapia oral, reduce la carga tumoral y prolonga la supervivencia.
TASIGNA® ejerce poco o ningún efecto contra la mayor parte de otras cinasas evaluadas, incluida la SRC, salvo las cinasas receptoras PDGF, KlT y EPHRIN, a las que inhibe en las concentraciones que normalmente se alcanzan durante la administración oral de las dosis terapéuticas que se recomiendan para el tratamiento de la LMC (véase la tabla 4).
Tabla 4. Perfil cinásico de nilotinib (fosforilación CI50 nM)

Bcr-Abl

pdgfr

KIT

20

69

210


ESTUDIOS CLÍNICOS: Se llevó a cabo un estudio de fase II, multicéntrico y sin enmascaramiento, para determinar la eficacia de TASIGNA® en pacientes aquejados de LMC con resistencia o intolerancia al imatinib, en grupos terapéuticos separados para la LMC en fase crónica o fase acelerada. El estudio sigue en curso. Los datos de eficacia se basan en 320 pacientes en fase crónica y 119 pacientes en fase acelerada que se inscribieron en el estudio. La duración mediana de tratamiento fue de 341 días y de 202 días, respectivamente (véase la tabla 5). TASIGNA® se administró continuamente (dos veces al día, dos horas después de la comida y sin alimento adicional durante una hora como mínimo), salvo si se apreciaban signos de una reacción inapropiada o de progresión de la enfermedad. Se permitió el aumento de la dosis hasta 600 mg dos veces al día.
Tabla 5. Duración de la exposición con TASIGNA®

 

Fase crónica, N=320

Fase acelerada
N = 119

Duración  mediana  del  tratamiento,  en  días (percentiles 25-75)

341
(196-437)

202
(103-359)


Por «resistencia al imatinib» se entiende que el paciente no presentaba una remisión hematológica completa (al cabo de 3 meses), ni una remisión citogenética (al cabo de 6 meses) ni tampoco una remisión citogenética significativa (al cabo de 12 meses), o presentaba una progresión de la enfermedad tras la remisión citogenética o hematológica previa. Por «intolerancia al imatinib» se entiende que el paciente había suspendido el tratamiento con imatinib por motivo de toxicidad o no presentaba una remisión citogenética significativa en el momento de ingresar en el estudio.
En general, el 73% de los pacientes tenían resistencia al imatinib y el 27% presentaban intolerancia a ese fármaco. La mayoría de los pacientes tenían amplios antecedentes de LMC que incluían un tratamiento extenso previo con otro antineoplásico, como el imatinib, la hidroxiurea o el interferón, y algunos habían sido objeto de un trasplante con células troncales sin éxito (tabla 6). La mayor dosis mediana previa de imatinib había sido de 600 mg/día en los pacientes en fase crónica y de 800 mg/día en los pacientes en fase acelerada, la mayor dosis previa de imatinib fue superior a 600 mg/día en el 75% de los pacientes, y un 45% de los pacientes recibieron dosis de imatinib superiores a 800 mg/día.
Tabla 6. Características de los antecedentes de LMC

 

Fase crónica
(n = 320)

Fase acelerada (n= 119)

Tiempo mediano transcurrido desde el diagnóstico, en meses (intervalo de valores)

57
(5-275)

73
(2-298)

Imatinib
Resistencia
Intolerancia sin remisión citogenética significativa

 

226 (71%)
94 (29%)

 

96 (81%)
 23 (19%)

Duración mediana del tratamiento con imatinib, en días (percentiles 25-75)

973
(515 - 1485)

976
(488- 1543)

Hidroxiurea previa

83%

92%

Interferón previo

64%

58%

Trasplante de órgano previo

8%

8%


En los pacientes en fase crónica, el criterio principal de evaluación fue la remisión citogenética significativa (RCS), definida como una «eliminación [remisión citogenética completa o RCC] o reducción significativa hasta <35% de metafases Ph+ [remisión citogenética parcial] de células hematopoyéticas Ph+». Como criterio secundario se evaluó la emisión hematológica completa (RHC). En los pacientes en fase acelerada, el criterio principal de evaluación fue la remisión hematológica confirmada general (RH), definida como una «remisión hematológica completa o sin signos de leucemia ni de reversión a la fase crónica».
El porcentaje de RCS en los 320 pacientes en fase crónica fue del 49%. En la mayoría de los pacientes que presentaron remisión se observó una RCS con rapidez, en un plazo de 3 meses (mediana de 2,8 meses) tras el inicio del tratamiento con TASIGNA®, y era continua (no se cumplió la duración mediana). En los pacientes con RHC al inicio la RCS fue más rápida (al cabo de 1 mes frente a 2,8 meses). En el 70% de los pacientes en fase crónica sin RHC al inicio se observó una RHC en un tiempo mediano de 1 mes, sin que se llegara a cumplir la duración mediana de dicha RHC.
El porcentaje de RH confirmada general en los 119 pacientes en fase acelerada fue del 42%. En la mayoría de los pacientes que presentaron remisión se observó una RH rápida (mediana de 1,0 meses) y continua (no se cumplió la duración mediana) con la administración de TASIGNA®. La RHC no cedió en ningún paciente. El porcentaje de RCS fue del 27% y el tiempo mediano transcurrido hasta la remisión fue de 2,0 meses.
En la tabla 7 se presentan los porcentajes de remisión en ambos grupos terapéuticos.
Tabla 7. Remisión en la LMC

(Mejor porcentaje de remisión)

Fase crónica

Acelerada

Intolerantes
(n = 94)

Resistentes
(n = 226)

Total
 (n = 320)

Total
(n=119)

Remisión hemática (%)

General (IC 95 %)

45 (35-51)

Completa

86 (74-94)

64 (56-72)

701(63-76)

25

SSL

7

Reversión a la fase crónica

10

Remisión citogenética (%)

Significativa (IC 95 %)

52 (42-62)

47 (41-54)

49 (43-54)

27(19-35)

Completa

39

32

34

15

Parcial

13

15

14

12


SSL = sin signos de leucemia/remisión medular.
1 - 114 pacientes en fase crónica mostraban RHC al comienzo, por lo que no se les pudo realizar una evaluación hematológica completa.
En el estudio de fase II también se incluyeron grupos de tratamiento separados a fin de estudiar TASIGNA® en un grupo de pacientes en fase crónica o fase acelerada que hubiesen recibido de antemano múltiples tratamientos con algún inhibidor de tirosina-cinasas, además del imatinib. De estos pacientes, 30/36 (el 83%) presentaban resistencia terapéutica, pero no intolerancia. En 22 pacientes en fase crónica en los que se evaluó la eficacia, TASIGNA® indujo un porcentaje de RCS del 32% y un porcentaje de RHC del 50%. En 11 pacientes en fase acelerada en los que se evaluó la eficacia, el tratamiento indujo un porcentaje de RH general igual al 36%.
Tras el fracaso del imatinib se observaron 24 mutaciones diferentes de BCR-ABL en el 45% de los pacientes con LMC en fase crónica y el 57% de los pacientes con LMC en fase acelerada en los que se investigó la presencia de mutaciones. TASIGNA® se mostró eficaz en pacientes que presentaban diversos tipos de mutaciones de BCR-ABL asociadas a resistencia al imatinib, excepto la T315I.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: Las concentraciones máximas de nilotinib se alcanzan tres horas después de la administración oral. La absorción de nilotinib tras la administración oral es de 30% aproximadamente. Cuando TASIGNA® se administra con alimentos a voluntarios sanos, la Cmáx. y el AUC (área bajo la curva de concentraciones plasmáticas en función del tiempo) de nilotinib aumentan en un 112% y un 82%, respectivamente, en comparación con la administración en ayunas. La administración de TASIGNA® 30 minutos o dos horas después de una comida aumentó la biodisponibilidad de nilotinib en un 29% o 15%, respectivamente (ver Posología y administración, advertencias y precauciones especiales de uso e interacciones).
Distribución: El cociente sangre-plasma de nilotinib es de 0,71. Los experimentos in vitro indican que la unión a proteínas plasmáticas es de un 98%.
Biotransformación: Las vías metabólicas principales identificadas en individuos sanos son la oxidación y la hidroxilación. El nilotinib es el principal componente circulante en el plasma. Ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la actividad farmacológica de nilotinib.
Eliminación: Tras la administración de una dosis única de nilotinib radioactivo a individuos sanos, más del 94% de la dosis se eliminaba en un plazo de 7 días, principalmente en las heces. El 69% de la dosis corresponde al fármaco inalterado.
Linealidad o no linealidad: La exposición a nilotinib en el estado estacionario era dependiente de la dosis, pero a partir de 400 mg una vez al día, la exposición sistémica aumentaba de forma menos proporcional a la dosis. La exposición plasmática diaria al nilotinib con la posología de 400 mg dos veces al día en el estado estacionario fue un 35% superior a la de la posología de 800 mg una vez al día. No hubo un incremento importante de exposición al nilotinib cuando se aumentó la dosis de 400 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día.
Características en los pacientes: El estado estacionario se alcanzaba básicamente hacia el día 8. El aumento de exposición plasmática al nilotinib entre la primera dosis y el estado estacionario fue del doble aproximadamente con la administración diaria y de unas 3,8 veces con la administración de dos veces al día. La semivida de eliminación aparente, estimada a partir de la farmacocinética de dosis múltiples administradas una vez al día, fue de 17 horas aproximadamente. La variabilidad interindividual de la farmacocinética de nilotinib fue de moderada a alta.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA
El nilotinib ha sido objeto de estudios de seguridad farmacológica, de toxicidad tras dosis repetidas, de genotoxicidad, de toxicidad en la reproducción y de fototoxicidad.
El nilotinib no afectó ni al SNC ni a las funciones respiratorias. Los estudios de toxicidad cardíaca in vitro evidenciaron una señal preclínica de prolongación del intervalo QT. No se observaron efectos sobre las determinaciones del ECG en los perros o monos expuestos al fármaco por un período de hasta 39 semanas, ni en un estudio especial de telemetría realizado en perros.
Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de hasta 4 semanas de duración en perros y de hasta 9 semanas de duración en macacos revelaron que el hígado es el órgano de afectación principal de la toxicidad del nilotinib. Entre las anomalías observadas cabe citar una mayor actividad de la alanina-aminotransferasa y la alcalina-fosfatasa y signos histopatológicos (principalmente hiperplasia o hipertrofia de las células sinusoides o células de Kupffer, hiperplasia de los canales biliares y fíbrosis periportal). En general, en bioquímica clínica, las variaciones revertían por completo al cabo de un período de recuperación de 4 semanas; las anomalías histológicas revertían solo parcialmente. Las exposiciones a las dosis inferiores asociadas con afectación hepática fueron menores que las que se observan en los seres humanos con 800 mg/día. Se registraron solamente anomalías hepáticas sin importancia en las ratas o ratones tratados por espacio de hasta 26 semanas. En la rata, el perro y el mono se apreciaron aumentos principalmente reversibles en las concentraciones de colesterol.
Los estudios de genotoxicidad en sistemas bacterianos in vitro y en sistemas mamíferos in vitro o in vivo, con o sin activación metabólica, no revelaron signos de poder mutágeno del nilotinib.
El nilotinib no fue teratógeno, pero causó embriotoxicidad y fetotoxicidad cuando la dosis también era tóxica para la progenitora. Tanto en el estudio de fecundidad en machos y hembras, como en el estudio de embriotoxicidad en hembras se observó una mayor pérdida postimplantacional tras la administración del fármaco. Los estudios de toxicidad embrionaria revelaron embrioletalidad y afectación fetal (especialmente una reducción del peso fetal e irregularidades en los huesos y las visceras) en la rata y una mayor resorción de fetos y variaciones óseas en el conejo. En las hembras, la exposición al nilotinib en concentraciones no asociadas con efectos adversos evidentes es generalmente inferior o igual a la de los seres humanos que reciben 800 mg/día.
El nilotinib absorbe luz en el intervalo de los UV-B y UV-A y penetra en la piel, lo cual es indicativo de un potencial fototóxico in vitro. No obstante, no se han observado tales efectos in vivo. Por consiguiente, el riesgo de que el nilotinib cause fotosensibilización en los pacientes es extremadamente pequeño.
No se efectuaron estudios de carcinogenia con el nilotinib.

USOS
INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Nota: TASIGNA® debe conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.
Fabricante: Véase el envase.
Prospecto internacional
Información publicada en: abril de 2007.
® = Marca registrada
Novartis Pharma AG, Basilea, Suiza.

INDICACIONES
INDICACIONES
TASIGNA® está indicado para el tratamiento de la fase crónica y acelerada de la leucemia mielógena crónica (LMC) asociada al cromosoma Filadelfia (Ph+) en pacientes adultos con resistencia o intolerancia a por lo menos un tratamiento previo que incluya el imatinib. Datos eficaces en pacientes con crisis fulminantes de LMC no están disponibles.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad comprobada al nilotinib o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO
Mielodepresión: El tratamiento con TASIGNA® se asocia con trombocitopenia, neutrocitopenia y anemia (CTC del NCI de grado 3 o 4), con mayor frecuencia en pacientes con LMC de fase acelerada. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo (hemograma y fórmula leucocítica) cada dos semanas durante los primeros dos meses y luego una vez por mes o cuando sea clínicamente conveniente. La mielodepresión suele revertir y usualmente se contrarresta con la suspensión temporal de TASIGNA® o reducir la dosis de TASIGNA® (ver Posología y administración).
Prolongación del intervalo QT: Los datos in vitro indican que el nilotinib puede prolongar la repolarización ventricular cardíaca (el intervalo QT). En el estudio de fase II en pacientes con LMC en fase crónica o acelerada que no respondían al imatinib o no lo toleraban, la variación del intervalo QTcF medio en el estado estacionario con respecto a la cifra inicial (promediando los valores de cada individuo en diferentes momentos) fue de 6 ms para los pacientes con LMC en fase crónica y de 8 ms para los pacientes con LMC en fase acelerada. En menos del 1% de esos pacientes se apreció un QTcF >500 ms.
En un estudio con voluntarios sanos con exposiciones comparables a las de los pacientes, la variación del intervalo QTcF medio con respecto a la cifra inicial (promediando los valores de cada individuo en diferentes momentos), tras restar el valor obtenido con el placebo, fue de 7 ms (IC ± 4 ms). No se observaron QTcF>450 ms en ningún individuo. Tampoco se observaron arritmias clínicamente importantes en el curso del ensayo. Especialmente no se observaron episodios de taquicardia helicoidal (torsade depointes), ni pasajeros ni continuos.
TASIGNA® se debe utilizar con cautela en pacientes que padecen o pueden padecer una prolongación del intervalo QTc. Ello incluye a los pacientes con hipopotasiemia o hipomagnesiemia o un síndrome de QT largo congénito, los pacientes que toman antiarrítmicos u otros medicamentos que pueden prolongar el QT y los que reciben tratamiento con dosis altas acumuladas de una antraciclina. Se debe corregir la hipopotasiemia o la hipomagnesiemia antes de administrar TASIGNA®. La prolongación de el intervalo de QT puede exponer a los pacientes al riesgo de muerte súbita.
Interacciones farmacológicas: No se ha de administrar TASIGNA® con inhibidores potentes del CYP3A4 (incluidos el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, moxifloxacino, la claritromicina, la telitromicina y el ritonavir). Si la terapia con dichos fármacos fuera necesaria, se recomienda interrumpir el tratamiento con TASIGNA® (ver Interacciones). Si no fuera posible interrumpir momentáneamente el tratamiento con TASIGNA®, se aconseja vigilar atentamente al individuo por si se produce una prolongación del intervalo QT (ver Posología y administración, interacciones y farmacocinética).
El uso concomitante de TASIGNA® con productos medicinales que son inductores potenciales de CYP3A4 (ejemplo: Fenitoina, rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, hipérico o hierba de San Juan ) es probable que reduzca clínicamente de manera relevante la exposición de nilotinib.
Por lo tanto, en pacientes que reciben TASIGNA®, la coadministración de agentes terapéuticos alternativos con menor potencial inductor para CYP3A4 deben ser seleccionados. La supresión del ácido gástrico podría producir una reducción de la exposición de nilotinib. Por lo tanto, el uso concomitante de antiácidos, bloqueadores H2, o inhibidores de la bomba de potasio con TASIGNA® no es recomendado.
Efecto de la comida: Los alimentos aumentan la biodisponibilidad de nilotinib. TASIGNA® no debe administrarse con alimentos (ver Posología y administración e interacciones) y se debe tomar dos horas después de una comida. No se deben consumir alimentos hasta por lo menos una hora después de cada toma. El jugo de pomelo y otros alimentos que son conocidos por inhibir el CYP3 A4 deben ser evitados.
Insuficiencia hepática: TASIGNA® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores (o más de 5 veces mayores, si se relacionaban con la enfermedad) que el límite superior del intervalo normal de valores, o con cifras de bilirrubina total unas 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal. El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con insuficiencia hepática pueden presentar mayor exposición a nilotinib y por lo tanto deben ser tratados con precaución.
Lipasa sérica: Se ha observado aumento de la lipasa sérica. Se debe proceder con cautela en los pacientes con antecedentes de pancreatitis.
Lactosa: Las cápsulas de TASIGNA® contienen lactosa y no se recomienda su uso en pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción insuficiente de glucosa o galactosa.

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS: Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a TASIGNA® en un estudio multicéntrico de diseño abierto llevado a cabo en 438 pacientes. A la fecha de cierre, la exposición era de 6 a 12 meses en un 46% de los pacientes con LMC-FC y de más de 12 meses en el 18%; la exposición era de 3 a 12 meses en un 62% de los pacientes con LMC-FA y de más de 12 meses en el 10%. Se administró una dosis de 400 mg dos veces al día. La duración mediana de exposición (en días) en esos pacientes con LMC-FC y LMC-FA fue de 245 (1 a 502) y 138 (2 a 503), respectivamente.
Los acontecimientos adversos no hemáticos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron: exantema, prurito, náuseas, fatiga, cefalea, estreñimiento y diarrea, la mayoría de naturaleza leve o moderada. Se observaron con menor frecuencia osteodinia, artralgia, espasmos musculares y edema periférico de gravedad entre leve y moderada. Fue necesario suspender el tratamiento a causa de acontecimientos adversos, con independencia de la causalidad, en un 16% de los pacientes en fase crónica y un 14% de los pacientes en fase acelerada.
Entre los acontecimientos adversos hemáticos vinculados al tratamiento figuraban la trombocitopenia (27%), la neutrocitopenia (15%) y la anemia (13%). Se observaron derrames pleurales y pericárdicos, así como complicaciones derivadas de la retención de líquido, en el 1% de los pacientes que recibieron TASIGNA®. Se observó insuficiencia cardíaca congestiva en el 1% de los pacientes. Asimismo se notificó hemorragia en el tracto gastrointestinal y el SNC en el 3% y 1% de los pacientes, respectivamente.
Se registraron QTcF >500 ms en menos del 1% de los pacientes. No se observaron episodios de taquicardia helicoidal (ni pasajeros ni continuos).
La tabla 2 recoge las reacciones adversas no hemáticas (excepto las anomalías de laboratorio) comunicadas en por lo menos un 5% de pacientes en los estudios clínicos con TASIGNA®. Se han ordenado por su frecuencia, primero las más frecuentes, aplicando la siguiente convención: muy frecuente (³1/10) o frecuente (³1/100, < 1/10).
Datos adicionales de los ensayos clínicos: En los pacientes de los estudios clínicos con TASIGNA® se registraron las siguientes reacciones adversas con una frecuencia inferior al 5% (frecuente: ³1/100 y <1/10; infrecuente: >1/1 000 y <1/100; los acontecimientos registrados una sola vez se presentan como de frecuencia desconocida). En el caso de las anomalías de laboratorio, también se enumeran las reacciones muy frecuentes (³1/10) no incluidas en la tabla 2. Estas reacciones adversas se especifican según su importancia clínica y se ordenan por orden decreciente de frecuencia en cada categoría.
Infecciones e infestaciones: Infrecuente: neumonía, infección de vías urinarias, gastroenteritis, faringitis. Desconocida: septicemia, bronquitis, herpes simple, candidiasis.
Tabla 2. Reacciones adversas (³ 5% de todos los pacientes, n=438)

Clase de sistema u órgano

Frecuencia

Reacción adversa

Todos los grados
%

Grado 3/4
%

Fase crónica, grado 3/4
%

Fase acelerada grado 3/4
%

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Anorexia

5

0

0

0

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuente

Cefalea

15

1

2

<1

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Náuseas

19

<1

<1

<1

Muy frecuente

Estreñimiento

11

0

0

0

Muy frecuente

Diarrea

10

2

2

<1

Frecuente

Vómitos

9

<1

<1

0

Frecuente

Dolor abdominal

5

<1

<1

<1

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuente

Exantema

26

1

<1

0

Muy frecuente

Prurito

22

<1

<1

0

Frecuente

Alopecia

7

0

0

0

Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo

Frecuente

Mialgia

8

<1

<1

<1

Frecuente

Artralgia

6

<1

<1

0

Frecuente

Espasmos musculares

6

0

0

0

Frecuente

Osteodinia

6

<1

<1

0

Trastornos del metabolismo y nutrición

Frecuente

Anorexia

5

0

0

0

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración

Muy frecuente

Fatiga

16

<1

<1

<1

Frecuente

Astenia

6

0

0

0

Frecuente

Edema periférico

5

0

0

0


Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Frecuente: neutrocitopenia febril, pancitopenia. Desconocida: trombocitemia, leucocitosis.
Trastornos endocrinos: Infrecuente: hipertiroidismo. Desconocida: hipotiroidismo, tiroiditis.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: hipomagnesiemia, hiperpotasiemia, hiperglucemia. Infrecuente: hipopotasiemia, hiponatriemia, hipocalcemia, hipofosfatemia, deshidratación, menor apetito, mayor apetito. Desconocida: diabetes mellitus, hipercalcemia, hiperfosfatemia.
Trastornos psiquiátricos: Frecuente: insomnio. Infrecuente: depresión, ansiedad. Desconocida: desorientación, estado confusional.
Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: mareo, parestesia. Infrecuente: hemorragia intracraneal, migraña (cefalea), temblor, hipoestesia, hiperestesia. Desconocida: edema cerebral, pérdida de conciencia, neuritis óptica, neuropatía periférica.
Trastornos oculares: Infrecuente: hemorragia ocular, reducción de la agudeza visual, edema periorbitario, conjuntivitis, irritación ocular, ojo seco. Desconocida: papiledema, diplopía, visión borrosa, fotofobia, inflamación del ojo, blefaritis, dolor ocular.
Trastornos del oído y el laberinto: Frecuente: vértigo. Desconocida: deficiencia auditiva, dolor de oídos.
Trastornos cardíacos: Frecuente: palpitaciones, prolongación del QT en el electrocardiograma. Infrecuente: insuficiencia cardíaca, angina de pecho, fibrilación auricular, derrame pericárdico, coronariopatía, cardiomegalia, soplo cardíaco, bradicardia. Desconocida: infarto de miocardio, disfunción ventricular, pericarditis, aleteo cardíaco o taquisistolia (flúter), extrasístoles.
Trastornos vasculares: Frecuente: hipertensión, rubefacción o sofoco. Infrecuente: crisis hipertensiva, hematoma. Desconocida: choque (shock) hemorrágico, hipotensión, trombosis.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: disnea, disnea de esfuerzo, tos, disfonía. Infrecuente: edema pulmonar, derrame pleural, neumopatía intersticial, dolor pleurítico, pleuresía, epistaxis, dolor faringolaríngeo, irritación de garganta. Desconocida: hipertensión pulmonar.
Trastornos gastrointestinales: Frecuente: molestias abdominales, dispepsia, flatulencia. Infrecuente: pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, melena, distensión abdominal, úlceras bucales, reflujo gastroesofágico, estomatitis, xerostomía. Desconocida: úlcera gastrointestinal con perforación, hemorragia retroperitoneal, hematemesis, úlcera gástrica, esofagitis ulcerosa, subíleo.
Trastornos hepatobiliares: Infrecuente: hepatitis. Desconocida: hepatotoxicidad, hepatomegalia, ictericia.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuente: sudores nocturnos, eccema, urticaria, eritema, hiperhidrosis, xerodermia. Infrecuente: exantema exfoliativo, equimosis, hinchazón facial. Desconocida: eritema nudoso, úlceras cutáneas, petequias, fotosensibilidad.
Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo: Frecuente: dolor torácico osteomuscular, dolor osteomuscular. Infrecuente: debilidad muscular. Desconocida: artritis, hinchazón articular.
Trastornos renales y urinarios: Infrecuente: disuria, urgencia miccional, nicturia, polaquiuria. Desconocida: insuficiencia renal, hematuria, incontinencia urinaria.
Trastornos del aparato reproductor y mamarios: Infrecuente: mastodinia, ginecomastia, disfunción eréctil.
Trastornos generales y en el sitio de la administración: Frecuente: pirexia. Infrecuente: dolor torácico, edema facial, edema gravitatorio, enfermedad de tipo gripal, escalofríos, malestar.
Pruebas complementarias: Muy frecuente: elevación de la lipasa. Frecuente: concentración sanguínea elevada de amilasa, concentración elevada de alanina aminotransferasa, concentración elevada de aspartato aminotransferasa, concentración sanguínea elevada de bilirrubina, concentración sanguínea elevada de fosfatasa alcalina, concentración elevada de gammaglutamiltransferasa, concentración sanguínea elevada de creatinina-fosfocinasa, concentración sanguínea elevada de glucosa, pérdida de peso, aumento de peso. Infrecuente: concentración sanguínea elevada de lactato-deshidrogenasa, concentración sanguínea reducida de glucosa, concentración sanguínea elevada de creatinina, concentración sanguínea elevada de urea. Desconocida: concentración de troponina elevada, concentración sanguínea reducida de potasio, concentración sanguínea elevada de bilirrubina no conjugada.
En la tabla 3 se presentan las anomalías clínicamente importantes o graves de las cifras del laboratorio de hematología o de bioquímica.
Tabla 3. Anomalías de laboratorio de grado 3 o 4

 

LMC-FC
N=318
%

LMC-FA
N=120
%

Grados 3 o 4

Grados 3 o 4

Magnitudes hematológicas

Neutrocitopenia

28%

37%

Trombocitopenia

28%

37%

Anemia

8%

23%

Magnitudes bioquímicas

Creatinina elevada

<1%

0%

Lipasa elevada

15%

17%

SGOT (AST) elevada

1%

<1%

SGPT (ALT) elevada

4%

2%

Hipofosfatemia

10%

10%

Bilirrubina elevada (total)

9%

10%


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES
Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de nilotinib: El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es sustrato de la bomba de expulsión de fármacos, la glucoproteína P (Pgp). Por consiguiente, los fármacos que afecten el CYP3A4 o la Pgp pueden modificar la absorción y la eliminación ulterior del nilotinib que ha ingresado en la circulación general. En los individuos sanos, la biodisponibilidad de nilotinib se triplica cuando se coadministra con ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4. Por consiguiente, se debe evitar el tratamiento simultáneo con inhibidores potentes del CYP3A4 (ketoconazol, itraconazol, voriconazol, moxifloxacino, ritonavir, claritromicina y telitromicina, entre otros) (ver Posología y administración y advertencias y precauciones especiales de uso relativas a la prolongación del intervalo QT). Se deben tener en cuenta opciones terapéuticas concomitantes que no inhiban o apenas inhiban el CYP3A4.
Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de nilotinib: Los inductores del CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo de nilotinib y reducir así las concentraciones plasmáticas de nilotinib. La administración concomitante de.medicamentos inductores del CYP3A4 (por ejemplo, la fenitoína, la rifampicina, la carbamazepina, el fenobarbital y el hipérico o hierba de San Juan) puede reducir la exposición a nilotinib. Llegado el caso de que deba administrarse un inductor del CYP3A4 al paciente, se deben tener en cuenta las opciones terapéuticas de menor potencial de inducción enzimática. Nilotinib tiene pH dependiente de la solubilidad, por lo tanto, la absorción de nilotinib podría ser reducida por substancias que suprimen la secreción de ácido gástrico. El uso concomitante de antiácidos, bloqueadores H2, o inhibidores de la bomba de potasio con TASIGNA® no es recomendado.
Fármacos cuyas concentraciones plasmáticas pueden alterarse debido al nilotinib: In vitro, el nilotinib es un inhibidor competitivo de los citocromos CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1 y podría aumentar la concentración de los fármacos eliminados por estas enzimas. La importancia clínica de esta interacción potencial no ha sido estudiada Pero se recomienda precaución especial en el uso concomitante de nilotinib y productos medicinales con un índice terapéutico estrecho. Además, la administración de dosis únicas de nilotinib (TASIGNA®) con midazolam a individuos sanos aumenta la exposición al midazolam en un 30%. Se debe tener cuidado a la hora de coadministrar TASIGNA® con los sustratos de dichas enzimas que presenten un estrecho margen terapéutico (ejemplo: Astemizola, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides ergoticos (ergotamina , dihidroergotamina) ). Los citocromos CYP2C9 y CYP3A4 metabolizan la warfarina y, por ese motivo, la administración de warfarina exige precaución. Se deben tomar en consideración otros anticoagulantes.
Antiarrítmicos y otros fármacos que pueden prolongar el intervalo QT: El nilotinib debe utilizarse con precaución en los pacientes que presenten o puedan presentar prolongación del intervalo QT, incluidos los que estén tomando antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol, u otros fármacos que puedan causar prolongación del intervalo QT, como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol y metadona (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).
Otras interacciones que pueden modificar las concentraciones plasmáticas: La absorción de nilotinib (TASIGNA®) aumenta si se toma con alimentos, y ello redunda en una mayor concentración plasmática (ver Posología y administración, Advertencias y precauciones especiales de uso y farmacocinética).
TASIGNA® no debe tomarse con alimentos, sino dos horas después de la comida. No se deben consumir alimentos hasta por lo menos una hora después de cada toma. Deben evitarse el jugo de pomelo y otros alimentos que puedan inhibir el CYP3A4.

INCOMPATIBILIDADES
No procede.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS: No se han notificado casos de sobredosis. Si se produce, se debe observar al paciente e instaurar el tratamiento de soporte que proceda.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: No existen datos sobre el uso de TASIGNA® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no revelaron teratogenia, ni toxicidad embrionaria o fetal en dosis que producían toxicidad materna (ver Datos de toxicidad preclínica). TASIGNA® no debe utilizarse durante el embarazo, salvo en caso estrictamente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, se informará a la paciente acerca de los posibles riesgos para el feto.
Mujeres en edad de procrear: Se debe aconsejar a las mujeres fértiles que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con TASIGNA®.
Lactancia: No se sabe si el nilotinib pasa a la leche humana. Los estudios en animales indican que el nilotinib se excreta en la leche materna. Las mujeres no deben amamantar mientras reciban tratamiento con TASIGNA®.
Fecundidad: No se notaron efectos en el número o la motilidad de espermatozoides, ni en la fecundidad de las ratas macho o hembra hasta la mayor dosis administrada, que era unas 5 veces superior a la que se recomienda en los seres humanos. Los pacientes de sexo masculino o femenino sexualmente activos que toman TASIGNA® deben utilizar anticonceptivos adecuados (ver Datos de toxicidad preclínica).

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: No se han estudiado los efectos de nilotinib sobre la capacidad para conducir y operar máquinas. Los pacientes que sufran mareos, fatiga, alteraciones visuales u otros efectos adversos que puedan afectar a la capacidad de conducir o utilizar máquinas de forma segura no deben llevar a cabo estas actividades mientras dichos efectos adversos persistan (ver Reacciones adversas).

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con leucemia mielógena crónica.
La dosis recomendada de TASIGNA® es 400 mg dos veces al día. El tratamiento debe continuar mientras el paciente obtenga beneficios terapéuticos.
TASIGNA® se ha de administrar dos veces al día, con 12 horas de diferencia aproximadamente entre cada toma, y no debe ingerirse con alimentos. Las cápsulas deben deglutirse enteras con un poco de agua. No se deben consumir alimentos durante por lo menos dos horas antes y como mínimo una hora después de la dosis tomada.
Si estuviera indicado clínicamente, TASIGNA® se puede administrar en asociación con factores de crecimiento hematopoyéticos, como la eritropoyetina o el G-CSF, y también con hidroxiurea o anagrelida.
Reajustes o modificaciones de la dosis: Puede ser necesario suspender la administración y/o aminorar la dosis de TASIGNA® en caso de toxicidad hemática (neutrocitopenia, trombocitopenia) no relacionada con la leucemia de fondo (véase la tabla 1).
Tabla 1. Reajuste de la dosis debido a neutrocitopenia o trombocitopeni

LMC en fase crónica a 400 mg dos veces al día.

Cifra absoluta de neutrófilos [CAN] (< 1,0 x 109/l) y/o cifra de trombocitos [CT] (<50 x 109/I)

1.  Suspenda Tasigna y vigile los hemogramas.
2.  Reanude al cabo de 2 semanas a la dosis previa, si CAN >1,0 x 109/l y/o CT>50 x 109/l.
3.  Si los hemogramas siguen siendo bajos, podría ser necesario reducir la dosis hasta 400 mg una vez al día.

LMC en fase acelerada a 400 mg dos veces al día.

Cifra absoluta de neutrófilos [CAN] (<0,5 x 109/1) y/o cifra de trombocitos [CT] (< 10 x 109/1)

1.  Suspenda TASIGNA® y vigile los hemogramas.
2.  Reanude al cabo de 2 semanas a la dosis previa, si CAN >1.0 x 109/l o CT >20 x 109/l.
3.  Si los hemogramas siguen siendo bajos, podría ser necesario reducir la dosis hasta 400 mg una vez al día.


En caso de toxicidad no hemática, moderada o grave, clínicamente significativa, se debe suspender la administración; la administración se puede reanudar con 400 mg una vez al día cuando la toxicidad haya desaparecido. Si fuera adecuado clínicamente, considérese la posibilidad de aumentar nuevamente la dosis hasta 400 mg dos veces al día.
Se han observado aumentos asintomáticos de las concentraciones plasmáticas de lipasas. Algunos de dichos aumentos se asociaban con síntomas clínicos, como abdominalgia, o con un diagnóstico de pancreatitis. Las elevaciones de lipasa plasmática no exigieron la interrupción del tratamiento en paciente alguno. Por lo general, fue posible contrarrestarlas clínicamente en la mayoría de los pacientes, sin necesidad de reducir ni de interrumpir la dosis. Cuando la elevación de lipasas era de grado 3 o 4, se redujo la dosis a 400 mg una vez al día (qd) (ver Reacciones adversas).
En los ensayos clínicos, la mayor parte de las anomalías analíticas observadas en las transaminasas hepáticas y bilirrubina de los pacientes eran de toxicidad reducida y no fue necesario interrumpir ni reducir la dosis. En un paciente se debió suspender el tratamiento debido a un aumento de la concentración plasmática de bilirrubina (0,3%). Cuando la elevación de bilirrubina era de grado 3 o 4, se redujo la dosis a 400 mg una vez al día (qd) (ver Reacciones adversas).
Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino la dosis usual siguiente que le ha sido prescrita.
Niños y adolescentes: No se han realizado estudios clínicos en niños y adolescentes. Datos en seguridad y eficacia no han sido establecidos.
Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, aproximadamente el 30% de los individuos tenían como mínimo 65 años de edad. No se observaron mayores diferencias entre los datos de seguridad y eficacia de los pacientes de más de 65 años y los adultos de entre 18 y 65 años de edad.
Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal. En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con concentraciones plasmáticas de creatinina más de 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores.
Puesto que el nilotinib y sus metabolitos no se excretan por vía renal, no cabe esperar una reducción de la depuración corporal total en los pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes con insuficiencia hepática: TASIGNA® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con cifras de ALT o AST más de 2,5 veces mayores (o más de 5 veces mayores, si se relacionaban con la enfermedad) que el límite superior del intervalo normal de valores, o con cifras de bilirrubina total unas 1,5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal. El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado. Pacientes con insuficiencia hepática deben ser tratados con precaución.
Trastornos cardíacos: En los estudios clínicos se excluyó a los pacientes con síndromes cardíacos clínicamente significativos (por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda del haz de His, angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o infarto de miocardio reciente). Se debe tener precaución en pacientes con enfermedades cardiacas relevantes.

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: Véase el envase.
TASIGNA® no debe utilizarse después de la fecha de caducidad señalada en el envase («EXP»).

PRESENTACIÓN
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