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KALETRA
Cápsulas
Solución oral

LOPINAVIR
RITONAVIR


DESCRIPCION
DESCRIPCIÓN
KALETRA (lopinavir/ritonavir) es una coformulación de lopinavir y ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del HIV-1 y HIV-2. En esta coformulación, ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir mediado por CYP3A y de esta forma proporciona mayores niveles plasmáticos de lopinavir.
Lopinavir es químicamente designado como [1S-[1R*,(R*), 3R*, 4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil]amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil)pentil]tetrahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)-pirimidineacetamida. Su fórmula molecular es C37H48N4O5 y su peso molecular es de 628,80. Lopinavir posee la siguiente fórmula estructural:



Ritonavir es químicamente designado como ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil) -1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis(fenilmetil)-2,4,7,12-tetraaza-tridecan-13-oico, éster 5-tiazolilmetil, [5S-(5R*, 8R*,10R*,11R*)]. Su fórmula molecular es C37H48N6O5S2 y su peso molecular es de 720,95. Ritonavir posee la siguiente fórmula estructural:



Lopinavir es un polvo de color blanco a ligeramente marrón. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua.
KALETRA Cápsulas
Cada CÁPSULA de gelatina blanda contiene: 133,3 mg de lopinavir; 33,3 mg de ritonavir con los siguientes ingredientes inactivos: Ácido oleico; propilenglicol; aceite de ricino de polioxilo 35 y Agua, dentro de una cápsula blanda de gelatina impresa con tinta negra.
KALETRA Solución Oral
Cada mL contiene: 80 mg de lopinavir; 20 mg de Ritonavir; con los siguientes ingredientes inactivos: Etanol; jarabe de maíz con alto contenido de fructosa, propilenglicol; agua; glicerina; povidona; saborizante Magnasweet-110; esencia de vainilla natural y artificial; aceite de ricino hidrogenado de polioxilo 40; sabor artificial de dulce de algodón; acesulfame potasio; sacarina sódica; cloruro de sodio; aceite de menta; citrato de sodio; ácido cítrico y mentol. La solución oral de KALETRA contiene 42,4% de alcohol (v/v).


PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
FARMACOLOGÍA CLÍNICA

Microbiología
• Mecanismo de acción: Lopinavir, inhibidor de la proteasa del HIV-1 y del HIV-2, impide el clivaje de la poliproteína gag-pol, dando como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infecciosas.
• Actividad antiviral in vitro: Se evaluó la actividad antiviral in vitro del lopinavir contra cepas de laboratorio y aislados clínicos del HIV en líneas celulares linfoblásticas agudamente infectadas y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50% (CE50) de lopinavir contra cinco diferentes cepas de laboratorios del HIV-1 osciló entre 10 y 27 nM (0,006 a 0,017 mcg/mL; 1 mcg/mL=1,6 microM) y entre 4-11 nM (0,003 a 0,007 mcg/mL) contra distintos aislados clínicos de HIV-1 (n=6). En presencia del 50% de suero humano, la CE50 media de lopinavir contra estas cinco cepas de laboratorio osciló entre 65 y 289 nM (0,04 a 0,18 mcg/mL), o sea 7 a 11 veces de atenuación. No han finalizado los estudios sobre la actividad de lopinavir en combinación con otros inhibidotes de la proteasa o inhibidores de la transcriptasa inversa.
• Resistencia: Se seleccionaron aislados de HIV-1 in vitro con susceptibilidad reducida al lopinavir. La presencia de ritonavir no parece afectar la selección de virus in vitro resistentes al lopinavir.
No se ha tipificado la selección de resistencia a KALETRA en pacientes vírgenes de tratamiento antirretroviral. En un estudio fase III en 653 pacientes vírgenes de tratamiento antirretroviral (Estudio 863), se analizaron los aislados virales plasmáticos de cada paciente en tratamiento con más de 400 réplicas/mL de HIV en las semanas 24, 32, 40 y/o 48. No se observó evidencia de resistencia a KALETRA en 37 pacientes evaluables tratados con KALETRA (0%). Se observó evidencia de resistencia genotípica al nelfinavir definida como la presencia de mutaciones D30N y/o L90M en la proteasa de HIV en 25/76 (33%) de los pacientes evaluables tratados con nelfinavir. La selección de la resistencia a KALETRA en pacientes pediátricos vírgenes de tratamiento antirretroviral (Estudio 940) parece coincidir con lo observado en pacientes adultos (Estudio 863).
Se ha observado resistencia a KALETRA en pacientes tratados con otros inhibidotes de la proteasa antes de KALETRA. En estudios de fase II en 227 pacientes vírgenes de tratamiento antirretroviral y tratados con inhibidotes de la proteasa, los aislados de 4 de 23 pacientes con ARN viral cuantificable (>400 réplicas/mL) después del tratamiento con KALETRA durante 12 a 100 semanas exhibieron susceptibilidad significativamente reducida al lopinavir en comparación con los correspondientes aislados virales basales. Tres de estos pacientes habían sido tratados con un solo inhibidor de la proteasa (nelfinavir, indivavir o saquinavir) y uno había sido tratado con varios inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Los cuatro pacientes presentaron por lo menos 4 mutaciones asociadas con resistencia a los inhibidores de la proteasa inmediatamente antes del tratamiento con KALETRA. Luego del rebote viral, todos los aislados de estos pacientes contenían más mutaciones, algunas asociadas con resistencia a los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para identificar patrones de mutación asociados con lopinavir en pacientes tratados con KALETRA. La evaluación de estos patrones de mutación se encuentra actualmente en estudio.

Resistencia cruzada
• Estudios preclínicos: Se han observado distintos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de proteasa. Se determinó la actividad in vitro del lopinavir frente a los aislados clínicos de los pacientes tratados previamente con un solo inhibidor de proteasa. Los aislados que mostraban una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al nelfinavir (n=13) y saquinavir (n=4), mostraron una susceptibilidad reducida menor de 4 veces al lopinavir. Los aislados que mostraban una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al indinavir (n=16) y al ritonavir (n=3), mostraron una susceptibilidad reducida promedio de 5,7 a 8,3 veces al lopinavir, respectivamente. Los aislados de los pacientes tratados previamente con dos o más inhibidores de la proteasa mostraron mayores reducciones en la susceptibilidad al lopinavir, como lo describe la sección clínica que aparece más adelante (Estudios clínicos: Actividad antiviral de KALETRA en los pacientes con terapia previa al inhibidor de la proteasa).
• Resistencia cruzada durante la terapia con KALETRA: Sólo se dispone de una pequeña información acerca de la resistencia cruzada de los virus seleccionados durante la terapia con KALETRA. Los aislados de 4 pacientes tratados previamente con uno o más inhibidores de la proteasa, que desarrollaron incrementada resistencia fenotípica al lopinavir durante la terapia con KALETRA, mantuvieron resistencia cruzada o desarrollaron resistencia cruzada al ritonavir, indinavir y nelfinavir. Todos los virus comprometidos permanecieron completamente sensibles o demostraron susceptibilidad modestamente reducida al amprenavir (hasta 8,5 veces coincidente con una resistencia 99 veces al lopinavir). Los aislados recuperados de los dos individuos sin tratamiento previo al saquinavir, permanecieron completamente sensibles al saquinavir.
• Correlativos genotípicos de reducida respuesta virológica en pacientes con experiencia a antirretrovirales que inician un régimen de combinación basado en KALETRA: Se ha demostrado que la respuesta vírica a KALETRA es afectada por la presencia de tres o más de las siguientes substituciones aminoácidos en la proteasa base: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I184V. La tabla 1 muestra la respuesta virológica a las 48 semanas (HIV RNA <400 copias/mL) de acuerdo al número de mutaciones resistentes a inhibidores de proteasa en la línea base en los estudios 888 y 957 (Tabla 1).

Tabla 1
Respuesta virológica (HIV RNA <400 copias/mL) en la semana 48 por línea base susceptible a KALETRA y por el número de sustituciones a la proteasa asociadas con la reducción de respuesta de KALETRA1

Número de inhibidores de proteasa en la línea base1

Estudio 888 (experiencia con inhibidor único de proteasa2 NNRTI-naïve) n=130

Estudio 765 (experiencia con inhibidor único de proteasa3 NNRTI-naïve) n=56

Estudio 957 (experiencia con inhibidor múltiple de proteasa4 NNRTI-naïve) n=50

0-2

76/103 (74%)

34/45 (76%)

19/20 (95%)

3-5

13/26 (50%)

8/11 (73%)

18/26 (69%)

6 a más

0/1 (0%)

n/a

1/4 (25%)


1 Sustituciones consideradas en el análisis incluyen L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54/L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I84V.
2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir.
3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir.
4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir.

Estudios clínicos
• Actividad antiviral de KALETRA en pacientes con tratamiento previo con inhibidores de la proteasa: Se evaluó la relevancia clínica de la susceptibilidad in vitro reducida al lopinavir mediante la respuesta virológica al tratamiento con KALETRA, respecto del genotipo y fenotipo viral basal, en 56 pacientes no tratados con inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR) con ARN HIV >1000 réplicas/mL a pesar del tratamiento previo con por lo menos dos de los inhibidores de la proteasa nelfinavir, indivavir, saquinavir y ritonavir (Estudio M98-957). En este estudio los pacientes recibieron inicialmente de manera aleatoria una o dos dosis de KALETRA en combinación con efavirenz e inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Los valores CE50 de lopinavir contra los 56 aislados virales basales fue de 0,5 a 96 veces superior que la CE50 frente al HIV de tipo salvaje. El 55% (31/56) de estos aislados basales exhibió una susceptibilidad reducida >4 veces al lopinavir. Estos 31 aislados presentaron una reducción media de 27,9 veces en la susceptibilidad a lopinavir.
Después de 48 semanas de tratamiento con KALETRA, efavirenz y los inhibidores del nucleósido inverso de la transcriptasa, se observó que el ARN del VIH en plasma era =400 réplicas/mL en el 93% (25/27), 73% (11/15) y 25% (2/8) de los pacientes con =10 veces, =10 veces y =40 veces y =40 veces, con susceptibilidad reducida al lopinavir en la línea basal, respectivamente. Se determinó la susceptibilidad al lopinavir con tecnología fenotípica recombinante realizada por virologic; virologic también hizo el genotipo. Se observó un nivel de ARN del VIH en plasma =50 réplicas/mL en el 81% (22/27), 60% (9/15) y 25% (2/8) respectivamente, en los grupos de pacientes anteriormente mencionados.
Existen datos insuficientes en este momento para identificar los patrones mutacionales asociados con el lopinavir, en los aislados de pacientes de la terapia con KALETRA. Son necesarios estudios adicionales para evaluar la asociación entre los patrones mutacionales específicos y las tasas de respuesta virológica.

Farmacocinética: Al evaluar las propiedades farmacocinéticas de lopinavir coadministrado con ritonavir en voluntarios adultos sanos y en pacientes infectados con HIV no se observaron diferencias significativas entre ambos grupos. El lopinavir es fundamentalmente metabolizado de manera completa por la CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo del lopinavir y, por lo tanto, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. En los estudios clínicos, la administración de 400/100 mg de KALETRA dos veces por día produjo concentraciones medias plasmáticas de lopinavir en estado de equilibrio 15 a 20 veces superiores a las de ritonavir en pacientes infectados con HIV. Las concentraciones plasmáticas de ritonavir son inferiores al 7% de las obtenidas con dosis de 600 mg de ritonavir dos veces por día. La CE50 antiviral in vitro de lopinavir es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por lo tanto, la actividad antiviral de KALETRA se debe al lopinavir.
La Figura 1 presenta las concentraciones plasmáticas medias de lopinavir y ritonavir en estado de equilibrio después de la administración de 400/100 mg de KALETRA dos veces al día con las comidas, durante 3 semanas extraídas de un estudio farmacocinético en pacientes adultos infectados con HIV (n=19).

Figura 1
Concentraciones plasmáticas medias en estado de equilibrio con 95% de intervalo de confianza para sujetos adultos infectados por VIH

Absorción: En un estudio farmacocinético realizado con individuos VIH positivos (n=19), múltiples dosis de KALETRA 400/100 mg BID administradas con los alimentos por 3 semanas, produjeron una concentración máxima promedio ± DS de lopinavir en plasma (Cmáx.) de 9,8 ± 3,7 mcg/mL, observada aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración promedio mínima en estado de equilibrio antes de la dosis matinal fue 7,1 ± 2,9 mcg/mL y la mínima concentración dentro de un intervalo de dosificación fue 5,5 ± 2,7 mcg/mL. El valor AUC del lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas estaba en el promedio de 92,6 ± 36,7 mcg●h/mL. La biodisponibilidad absoluta del lopinavir coformulado con ritonavir en humanos no se ha establecido. Bajo condiciones de no ayuno (500 kcal, 25% de grasa), las concentraciones de lopinavir fueron similares después de la administración de KALETRA Cápsulas blandas y líquido. Cuando se administró en condiciones de ayunos, tanto la AUC como la Cmáx. de lopinavir fueron 22% menores para KALETRA líquido con relación de la formulación cápsulas blandas.
Efectos de las comidas sobre la absorción oral: KALETRA Cápsulas y Solución oral fueron bioequivalentes bajo condiciones de no ayuno (alimentación moderada en grasas). La administración de dosis única de 400/100 mg de KALETRA en cápsulas blandas de gelatina con una comida moderada en grasa Kcal, 23 a 25% de calorías provenientes de las grasas) estuvo asociada con un aumento medio del 48% y 23% en el AUC y Cmáx. de lopinavir, respectivamente, en comparación con la dosis en ayunas. Las correspondientes elevaciones en el AUC y Cmáx. de lopinavir en solución oral de KALETRA fueron de 80% y 54% respectivamente. En comparación con la dosis en ayunas, la administración de KALETRA con una comida rica en grasas (872 Kcal, 56% proveniente de las grasas) aumentó el AUC y la Cmáx. de lopinavir en 97 y 43%, respectivamente, con las cápsulas blandas de gelatina y en 130% y 56%, respectivamente, con la solución oral. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad farmacocinética, KALETRA debe ingerirse con las comidas.
Distribución: En estado de equilibrio, lopinavir se une en un 98-99% a las proteínas plasmáticas. Si bien lopinavir se une a la glucoproteína ácida alfa-1 (GAA) y a la albúmina, posee mayor afinidad por la GAA. En estado de equilibrio, la unión de lopinavir a las proteínas se mantiene constante sobre el rango de concentraciones observadas después de la administración de 400/100 mg de KALETRA dos veces por día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes HIV-seropositivos.
Metabolismo: Los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el metabolismo de lopinavir es principalmente oxidativo. Lopinavir es extensamente metabolizado por el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, en consecuencia, aumenta los niveles plasmáticos de lopinavir. Un estudio con lopinavir 14C en seres humanos demostró que el 89% de la radioactividad plasmática después de una dosis única de 400/100 mg de KALETRA se debió al compuesto madre. Se han identificado por lo menos 13 metabolitos oxidativos de lopinavir en los seres humanos. Ritonavir ha demostrado inducir las enzimas metabólicas, provocando la inducción de su propio metabolismo y probablemente la del metabolismo de lopinavir. Con dosis múltiples, las concentraciones predosis de lopinavir disminuyen con el tiempo y luego de aproximadamente 10 a 16 días se estabilizan.
Eliminación: Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-lopinavir/ritonavir, puede calcularse en la orina y en las heces aproximadamente 10,4 ± 2,3% y 82,6 ± 2,5% de una dosis administrada del 14C-lopinavir, respectivamente, después de 8 días. El lopinavir sin cambio representa aproximadamente 2,2% y 19,8% de la dosis administrada en la orina y en las heces, respectivamente. Después de una dosis múltiple, menos del 3% de la dosis del lopinavir es excretada sin cambio en la orina. La eliminación oral aparente (CL/F) del lopinavir es 5.98 ± 5.75 L/hora (promedio ± DS, n=19).
Dosis una vez al día: La farmacocinética de KALETRA una vez al día ha sido evaluada en pacientes infectados con VIH sin exposición a tratamiento antirretroviral. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg fue administrada en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg como parte de un régimen una vez al día. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg a dosificación múltiple de una vez al día (con comida) por 4 semanas (n=24) produjo una concentración plasmática pico de lopinavir (Cmáx.) DS 11,8 +/- 3,7 µg/mL, presentándose aproximadamente 6 horas después de su administración. La concentración valle (Cvalle) media antes de la dosis de la mañana fue 3,2 +/- 2,1 µg/mL, y la concentración mínima (Cmin) durante el intervalo de dosis fue 1,7 +/- 1,6 µg/mL. El área bajo la curva (AUC) de lopinavir en el intervalo de dosis de 24 horas, promedio 154,1+/- 61,4 µg●h/mL.
Poblaciones especiales
•  Sexo, raza y edad: No se ha evaluado la farmacocinética de lopinavir en pacientes geriátricos. En pacientes adultos no se observaron diferencias farmacocinéticas relacionadas con el sexo. No se identificaron diferencias farmacocinéticas debidas a la raza.
•  Pacientes pediátricos: Se evaluó la farmacocinética de KALETRA en dosis de 300/75 mg/m2 y 230/57,5 mg/m2 administradas dos veces por día a un total de 53 pacientes pediátricos con edades comprendidas entre 6 meses y 12 años. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir con el régimen posológico de 230/57,5 mg/m2 dos veces por día sin nevirapina y con el régimen de 300/75 mg/m2 dos veces por día con nevirapina fueron similares a las obtenidas en pacientes adultos con dosis de 400/100 mg dos veces por día (sin nevirapina). KALETRA una vez al día no ha sido evaluada en pacientes pediátricos.
  Los valores AUC, Cmáx. y Cmin promedio del lopinavir en estado de equilibrio fueron 72,6 ± 31,1 mcg●h/mL, 8,2 ± 2,9 mcg/mL y 3,4 ± 2,1 mcg/mL, respectivamente, después de un régimen de 230/57.5 mg/m2 dos veces por día de KALETRA sin nevirapina (n=12) y fueron 85,8 ± 36,9 mcg●h/mL, 10,0 ± 3,3 mcg/mL y 3,6 ± 3,5 mcg/mL, respectivamente después de un régimen de dosificación de 300/75 mg/m2 dos veces por día con nevirapina (n=12). El régimen de nevirapina fue 7 mg/kg dos veces por día (desde 6 meses hasta 8 años) o 4 mg/kg dos veces por día (para mayores de 8 años).
•  Insuficiencia renal: No se ha estudiado la farmacocinética del lopinavir en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, puesto que la eliminación renal del lopinavir es insignificante, no se espera una reducción en la eliminación corporal total en pacientes con insuficiencia renal.
•  Insuficiencia hepática: Lopinavir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. La dosificación múltiple del lopinavir/ritonavir 400/100 mg, administrada dos veces al día a pacientes con VIH y coinfectados por HCV con insuficiencia hepática leve a moderada, resultó en un incremento del 30% en el valor AUC del lopinavir y en un aumento del 20% en la Cmáx., comparado con los individuos infectados por VIH con función hepática normal. Adicionalmente, el enlace del lopinavir a las proteínas del plasma fue inferior en la insuficiencia hepática leve y moderada, comparado con los controles (99,09% frente a 99,31%, respectivamente). Lopinavir/ritonavir no se ha estudiado en personas que sufren insuficiencia hepática severa (ver Precauciones).
Interacciones droga-droga (ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones: Interacciones medicamentosas): KALETRA es un inhibidor in vitro de la isoforma CYP3A del citocromo P450. La coadministración de KALETRA con otros agentes principalmente metabolizados por CYP3A puede provocar una elevación de las concentraciones plasmáticas de esos agentes que podrían aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver Contraindicaciones).
KALETRA no inhibe a las isoformas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 en concentraciones clínicamente significativas.
KALETRA ha demostrado inducir in vivo su propio metabolismo y elevar la biotransformación de algunas drogas metabolizadas por las enzimas del citocromo P450 y por glucuronización.
KALETRA es metabolizado por la CYP3A. Es de esperar que los agentes inductores de la actividad de CYP3A aumenten la depuración de lopinavir y por lo tanto reduzcan su concentración plasmática. La administración concomitante de KALETRA y otros agentes inhibidores de la CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir, si bien este efecto no se ha observado con la coadministración de ketonocazol.
Se llevaron a cabo estudios de interacciones farmacológicas entre KALETRA y otros agentes probablemente a ser coadministrados y algunos agentes comúnmente empleados como controles para estudiar las interacciones farmacocinéticas. La Tabla 2 resume los efectos de otros agentes sobre el AUC, Cmáx. y Cmin. de lopinavir coformulado en KALETRA y la Tabla 3 los efectos de KALETRA sobre otros agentes. Los efectos de otros agentes sobre ritonavir no están ilustrados, salvo por las notas al pie de la tabla, ya que generalmente se correlacionan con los observados con lopinavir (si las concentraciones de lopinavir disminuyen, también disminuyen las concentraciones de ritonavir). Para información sobre recomendaciones clínicas (ver Precauciones).
TOXICOLOGÍA
Toxicidad aguda, subaguda y crónica: Los estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados en roedores y en perros identificaron los órganos blanco principales, tales como el hígado, riñones, tiroides, bazo y los eritrocitos circulantes. Los cambios hepáticos indicaban hinchazón celular con degeneración focal. Mientras que la exposición que provocó estos cambios era comparable con la exposición clínica humana, las dosis en los animales era cerca de 6 veces la dosis clínica recomendada. La degeneración tubular renal leve se limitó a los ratones expuestos al menos dos veces con la exposición humana recomendada; el riñón no se afectó en las ratas ni perros. La reducción de tiroxina en suero llevó a una liberación incrementada de la TSH, con hipertrofia resultante de las células foliculares en las glándulas tiroides de ratas. Estos cambios eran reversibles con el retiro de la sustancia activa y estaban ausentes en ratones y perros. Se observó anisocitosis Coombs negativa y poiquilocitosis en ratas, pero no en ratones ni en perros. Se observaron bazos alargados con histiocitosis en ratas, pero no en otras especies. Se elevó el colesterol en suero en los roedores pero no en los perros, mientras que los triglicéridos se elevaron sólo en los ratones.
INDICACIONES Y USOS: Lopinavir/ritonavir está indicado, en combinación con otros agentes antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basó en el análisis de los niveles del ARN del VIH en plasma y en los recuentos celulares CD4 en un estudio controlado de KALETRA  de 48 semanas de duración y en estudios más pequeños no controlados con rango de dosis de lopinavir/ritonavir de 144-360 semanas de duración. Actualmente no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto de KALETRA sobre la progresión clínica del VIH. La administración una vez al día de KALETRA  no ha sido evaluada en pacientes con experiencia previa a antirretrovirales.


INDICACIONES
INDICACIONES Y USOS: Lopinavir/ritonavir está indicado, en combinación con otros agentes antirretrovirales, para el tratamiento de la infección por VIH. Esta indicación se basó en el análisis de los niveles del ARN del VIH en plasma y en los recuentos celulares CD4 en un estudio controlado de KALETRA de 48 semanas de duración y en estudios más pequeños no controlados con rango de dosis de lopinavir/ritonavir de 144-360 semanas de duración. Actualmente no existen resultados de los estudios controlados que evalúen el efecto de KALETRA sobre la progresión clínica del VIH. La administración una vez al día de KALETRA no ha sido evaluada en pacientes con experiencia previa a antirretrovirales.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

CONTRAINDICACIONES: KALETRA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de sus componentes.
Lopinavir/ritonavir no debe ser coadministrado simultáneamente con drogas que sean altamente dependientes de la isoenzima CYP3A para su eliminación y para lo cual se han asociado elevadas concentraciones en plasma con eventos serios y/o amenazantes de la vida. Estas drogas aparecen listadas en la Tabla 4.

Tabla 4
Drogas que no deben ser coadministradas con lopinavir/ritonavir

Clase de droga

Droga dentro de la clase
que no debe coadministrarse

Benzodiazepinas

Midazolam, Triazolam

Derivados del ergot

Ergotamina, Dihidroergotamina, Ergonovina, Metilergonovina

Neurolépticos

Pimozida

Agente que actúa sobre la motilidad gastrointestinal

Cisaprida

Antihistamínicos

Astemizol, terfenadina

ADVERTENCIAS
Interacciones de la droga: KALETRA es un inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450. La coadministración de KALETRA y drogas metabolizadas principalmente por la isoenzima CYP3A pueden resultar en concentraciones incrementadas en plasma de las demás drogas que pueden aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver Farmacocinética: Interacciones droga-droga, Contraindicaciones:  Tabla 4: Drogas que no deben coadministrarse con KALETRA y Precauciones).
•  Antimicobacterianos: La dosis estándar de KALETRA no debe coadministrarse con rifampicina porque grandes reducciones en las concentraciones del lopinavir pueden disminuir significativamente el efecto terapéutico (ver Precauciones: Interacciones de la droga).
•  Corticosteroides: El uso simultáneo de KALETRA (lopinavir/ritonavir) y fluticasona propionato puede aumentar significativamente las concentraciones de la fluticasona propionato en plasma y reducir las concentraciones del cortisol en suero. Se han reportado efectos sistémicos del corticosteroide, incluyendo el síndrome de Cushing y la supresión adrenal, cuando se ha coadministrado el ritonavir con la fluticasona propionato inhalada o intranasal. No pueden excluirse hallazgos similares con la administración simultánea del lopinavir/ritonavir y otros corticosteroides inhalados que son metabolizados de forma similar a la fluticasona, tales como la budesonida. Debe tenerse precaución particular cuando se administre lopinavir/ritonavir y cualquiera de estos glucocorticoides, administrados inhalados o intranasalmente (ver Precauciones: Interacciones de la droga).
•  Agentes usados para la disfunción eréctil: Debe tenerse precaución particular cuando se prescribe el sildenafil, tadalafil o vardenafil en pacientes que reciben KALETRA. Se espera que la coadministración de KALETRA con estas drogas aumente sustancialmente sus concentraciones y puede resultar en incrementados eventos adversos asociados, tales como hipotensión y erección prolongada (ver Precauciones: Interacciones de la droga).
•  Productos herbales: Los pacientes de KALETRA no deben usar productos que contienen St. John’s Wort (Hypericum perforatum), porque puede esperarse que la coadministración disminuya las concentraciones de los inhibidores de la proteasa en plasma. Esto puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia al lopinavir o a la clase terapéutica de los inhibidores de la proteasa (ver Precauciones: Interacciones de la droga).
•  Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El uso simultáneo de KALETRA con lovastatina o simvastatina no está recomendado. Debe tenerse precaución si los inhibidores de la proteasa del VIH, incluyendo KALETRA son utilizados simultáneamente con rosuvastatina u otros inhibidores HMG-CoA reductasa que son metabolizados por la vía de la isoenzima CYP3A4 (p. ej., atorvastatina), ya que esto puede aumentar el potencial de reacciones serias tales como miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver Precauciones: Interacciones de la droga).
•  Tipranavir: En un estudio clínico de terapia de combinación dual-boosted de inhibidor de proteasa en adultos VIH positivos con tratamiento múltiple, tipranavir (500 mg dos veces al día) con ritonavir /200 mg dos veces al día), coadministrado con lopinavir/ritonavir (400/100 mg dos veces al día), resultó en una reducción de 47% y 70% en el AUC y Cmín de lopinavir, respectivamente. Por lo tanto, la administración concomitante de lopinavir/ritonavir y tipranavir con una dosis baja de ritonavir no es recomendada.
Diabetes mellitus/Hiperglicemia: Durante la vigilancia posmercado se ha reportado una nueva aparición de diabetes mellitus, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia, en los pacientes infectados por VIH que reciben terapia con inhibidor de proteasa. Algunos pacientes requirieron comenzar la administración de insulina o hacer ajustes a la dosis de insulina o recibir agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos ocurrió cetoacidosis diabética. En estos pacientes que descontinuaron la terapia del inhibidor de proteasa, persistió en algunos casos la hiperglicemia. Debido a que estos eventos se han reportado voluntariamente durante la práctica clínica, no pueden hacerse estimados de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre la terapia con el inhibidor de proteasa y estos eventos.
Pancreatitis: Se ha observado pancreatitis en los pacientes que reciben terapia con KALETRA, incluyendo aquellos que desarrollaron elevaciones marcadas de los triglicéridos. En algunos casos se han observado fatalidades. Aunque no se haya establecido una relación causal con KALETRA, las elevaciones marcadas de los triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis (ver Precauciones: Elevaciones lipídicas). Los pacientes con avanzada enfermedad de VIH pueden estar en riesgo incrementado de triglicéridos elevados y pancreatitis y los pacientes con una historia de pancreatitis pueden estar en riesgo incrementado por recurrencia durante la terapia con KALETRA.


PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES

PRECAUCIONES
Insuficiencia hepática: KALETRA es principalmente metabolizado por el hígado. Por consiguiente, debe tenerse precaución cuando se administre esta droga a pacientes con deterioro de la función hepática. Lopinavir/ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa. Los datos farmacocinéticos sugieren aumentos en las concentraciones de lopinavir en plasma de aproximadamente el 30%, así como también disminuciones en el enlace a las proteínas del plasma en los pacientes con VIH o coinfectados por HCV, con insuficiencia hepática leve a moderada (ver Farmacología clínica: Farmacocinética). Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en las transaminasas, antes del tratamiento, pueden estar en riesgo incrementado de desarrollar elevaciones posteriores de las transaminasas. Han habido reportes posmercado de disfunción hepática, incluyendo algunas fatalidades. Estas han ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada de VIH que toman simultáneamente múltiples medicaciones, en el ambiente de la hepatitis crónica subyacente o cirrosis. No se ha establecido una relación causal en la terapia con KALETRA. En estos pacientes debe considerarse un incrementado monitoreo de AST/ALT, especialmente durante los primeros meses del tratamiento con KALETRA.
Resistencia/Resistencia cruzada: Se han observado varios grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa. El efecto de la terapia de KALETRA sobre la eficacia de los inhibidores de la proteasa, administrados posteriormente, está bajo investigación (ver Microbiología).
Hemofilia: Han habido reportes de sangrado incrementado, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia Tipo A o B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se dio el factor VIII adicional. En más de la mitad de casos reportados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa se continuó o se reintrodujo. No se ha establecido una relación causal o un mecanismo de acción entre la terapia con inhibidor de la proteasa y estos eventos.
Redistribución de la grasa: Se ha observado redistribución/acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, agrandamiento dorsocervical de grasa (joroba de búfalo), deterioro periférico, deterioro facial, agradamiento de las mamas y “apariencia cushingoide” en los pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo de estos eventos y sus consecuencias a largo plazo se desconocen actualmente. No se ha establecido una relación causal.
Elevaciones lipídicas: El tratamiento con KALETRA ha resultado en aumentos de la concentración del colesterol total y de los triglicéridos (ver Reacciones adversas, tablas 7 y 8). El análisis de los triglicéridos y del colesterol debe hacerse antes de comenzar la terapia con KALETRA y a intervalos periódicos durante la terapia. Deben manejarse los trastornos lipídicos clínicamente de forma adecuada. Ver Advertencias y precauciones: Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa para tener información adicional sobre las interacciones potenciales de la droga con KALETRA y con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa.
Síndrome de reconstitución inmune: Se ha reportado el síndrome de reconstitución inmune en los pacientes infectados por el VIH, tratados con una combinación de terapia antirretroviral, incluyendo KALETRA. Durante la fase inicial de la combinación de terapia antirretroviral, cuando el sistema inmune responde los pacientes pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a las infecciones asintomáticas o residuales oportunistas (tales como la infección producida por el Mycobacterium avium, cytomegalovirus, Pneumocystis carinii, pneumonia o tuberculosis) que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.
Interacciones de la droga: KALETRA es un inhibidor de la isoenzima CYP3A (citocromo P450 3 A) in vitro e in vivo. La coadministración de KALETRA y de drogas metabolizadas principalmente por la isoenzima CYP3A (por ejemplo, dihidropiridina, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, inmunosupresores y sildenafil), puede resultar en aumentadas concentraciones en plasma de las demás drogas que pueden incrementar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos (ver Precauciones). Los agentes que son ampliamente metabolizados por la isoenzima CYP3A y que tienen alto metabolismo de primer paso, parecen ser más susceptibles a grandes aumentos del AUC (mayores de tres veces) cuando se coadministra con KALETRA. Las drogas que están contraindicadas específicamente debido a la magnitud esperada de interacción y el potencial de eventos adversos serios aparecen enumeradas en la Tabla 4 bajo Contraindicaciones.
KALETRA es metabolizado por la isoenzima CYP3A. La coadministración de KALETRA y de drogas que inducen la isoenzima CYP3A, puede reducir las concentraciones del lopinavir en plasma y disminuir su efecto terapéutico (ver Precauciones). Aunque no se observó esto con el ketoconazol administrado simultáneamente, la coadministración de KALETRA y otras drogas que inhiben la isoenzima CYP3A puede aumentar las concentraciones del lopinavir en plasma.
Agentes Anti-VIH
Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa (NRTIs)
•  Estavudina y lamivudina: No se han observado cambios en la farmacocinética del lopinavir cuando KALETRA se administra solo o en combinación con estavudina y lamivudina.
•  Didanosina: Se ha recomendado que la didanosina sea administrada con el estómago vacío; por consiguiente, la didanosina puede administrarse una hora antes o dos horas después de KALETRA (dado con alimentos).
•  Zidovudina y Abacavir: KALETRA induce la glucuronidación, por consiguiente KALETRA tiene el potencial para reducir las concentraciones de zidovudina y abacavir en plasma. El significado clínico de esta potencial interacción se desconoce.
•  Tenofovir: Un estudio mostró que KALETRA incrementa las concentraciones del tenofovir. El mecanismo de esta interacción se desconoce. Los pacientes que reciben KALETRA y tenofovir deben ser monitoreados para registrar eventos adversos asociados con el tenofovir.
•  Todos: Se han reportado CPK (creatina fosfoquinasa) incrementada, mialgia, miositis y raramente rabdomiólisis con los inhibidores de proteasa (PI), especialmente en combinación con los NRTIs.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTIs)
•  Nevirapina: No fue aparente el cambio en la farmacocinética del lopinavir en los individuos adultos sanos, durante la coadministración de nevirapina y KALETRA. Los resultados de un estudio realizado con individuos pediátricos VIH positivos revelaron una reducción en las concentraciones del lopinavir durante la coadministración con nevirapina. El efecto de la nevirapina en adultos VIH positivos se espera que sea similar al de los individuos pediátricos y pueden reducirse las concentraciones del lopinavir. El significado clínico de la interacción farmacocinética se desconoce.
  Para pacientes con experiencia extensa en inhibidores de proteasa o evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de sensibilidad con lopinavir, se debe considerar el aumento de la dosis a 533/133 mg dos veces al día (KALETRA) cuando se coadministra con nevirapina. KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con nevirapina.
•  Efavirenz: Cuando se administró KALETRA en combinación con efavirenz y dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa a pacientes tratados con múltiples inhibidores de la proteasa, el aumento del 33,3% en la dosis de KALETRA de 400/100 mg (3 cápsulas blandas) 2 veces por día a 533/133 mg (4 cápsulas blandas) 2 veces por día arrojó concentraciones plasmáticas similares de lopinavir en comparación con los datos históricos de 400/100 mg de KALETRA 2 veces por día.
  En pacientes habitualmente tratados con inhibidores de la proteasa o con evidencia fenotípica o genotípica de pérdida significativa de la sensibilidad a lopinavir, se recomienda aumentar la dosis de KALETRA a 533/133 mg dos veces por día cuando se coadministre con efavirenz.
  Nota: Efavirenz y nevirapina inducen la actividad de CYP3A y por lo tanto tienen el potencial de disminuir las concentraciones plasmáticas de otros inhibidotes de proteasa cuando se usa en combinación con KALETRA. KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con efavirenz.
•  Delavirdina: La delavirdina posee potencial para elevar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.
Inhibidores de la proteasa
•  Amprenavir: Se espera que KALETRA incremente las concentraciones del amprenavir (amprenavir 750 mg dos veces al día, más KALETRA produce AUC aumentado, Cmáx. similar, Cmin. incrementada, en relación con la dosis de 1200 mg de amprenavir administrada bajo el régimen de dos veces al día). La coadministración de KALETRA y amprenavir resulta en concentraciones reducidas del lopinavir. La dosis de KALETRA puede necesitar ser incrementada durante la coadministración de amprenavir, particularmente en pacientes con experiencia de inhibidores de proteasa o susceptibilidad viral reducida a lopinavir (ver Dosis y administración y Farmacología clínica: Tablas 2 y 3). KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con amprenavir.
•  Fosamprenavir: Un estudio ha mostrado que la coadministración de KALETRA con fosamprenavir reduce las concentraciones del amprenavir y de lopinavir. No se han establecido las dosis adecuadas de la combinación de fosamprenavir y KALETRA con respecto a la seguridad y la eficacia.
•  Indinavir: Se espera que KALETRA aumente las concentraciones del indinavir (indinavir 600 mg dos veces al día, más KALETRA produce un AUC similar, Cmáx. reducida, Cmín. aumentada, en relación con la dosis de 800 mg tres veces al día del indinavir). Puede requerirse reducción de la dosis del indinavir durante la coadministración de Kaletra 400/100 mg dos veces al día (ver Farmacología clínica: Tabla 3). KALETRA una vez al día no ha sido estudiada en combinación con indinavir.
•  Nelfinavir: Se espera que KALETRA aumente las concentraciones del nelfinavir y también las del metabolito M8 del nelfinavir (nelfinavir 1000 mg dos veces al día, más KALETRA produce un AUC similar, Cmáx. similar, Cmín. incrementada, en relación con la dosis del nelfinavir de 1250 mg dos veces al día). La coadministración de KALETRA y nelfinavir resulta en reducidas concentraciones de lopinavir. La dosis de KALETRA puede necesitar ser incrementada cuando es coadministrado con nelfinavir, particularmente en pacientes VIH con experiencia previa con inhibidores de proteasa o susceptibilidad reducida a lopinavir (ver Dosis y administración y Farmacología clínica: Tablas 2 y 3). KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con nelfinavir.
•  Ritonavir: Cuando se coadministra KALETRA con una dosis adicional de 100 mg de ritonavir, dos veces diarias, el AUC del lopinavir aumenta 33% y la Cmín. aumenta 64%, comparada con KALETRA 400/100 mg (3 cápsulas de gelatina blanda), administrado dos veces diarias.
•  Saquinavir: Se espera que KALETRA aumente las concentraciones de saquinavir (saquinavir 800 mg dos veces al día más KALETRA produce AUC incrementado, Cmáx. incrementado, Cmín. aumentado, en relación con la dosis de 1200 mg tres veces al día de saquinavir). Puede ser necesario reducir la dosis del saquinavir cuando se coadministre con KALETRA 400/100 mg dos veces al día (ver Farmacología clínica: Tabla 3). KALETRA una vez al día no ha sido estudiada en combinación con saquinavir.
Otras Drogas
•  Antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, lidocaína sistémica y quinidina): Pueden aumentar las concentraciones cuando se administren con KALETRA. Se justifica tener precaución y cuando esté disponible se recomienda el monitoreo de la concentración terapéutica.
•  Digoxina: Un reporte de la literatura ha mostrado que la coadministración del ritonavir (300 mg cada 12 horas) y digoxina produjeron niveles significativamente aumentados de digoxina. Debe ejercerse precaución cuando se administre simultáneamente lopinavir/ritonavir con la digoxina, con monitoreo adecuado de los niveles de digoxina en suero.
•  Agentes antineoplásicos (p. ej., vincristina, vinblastina): Pueden tener sus concentraciones séricas incrementadas cuando son coadministrados con lopinavir/ritonavir resultando en un incremento potencial de los efectos adversos usualmente asociados a los agentes antineoplásicos.
•  Anticoagulantes: Las concentraciones de warfarina pueden afectarse con la administración simultánea con KALETRA. Se recomienda que la relación internacional normalizada (INR) sea monitoreada.
•  Antidepresivos
–  Trazodona: El uso concomitante de ritonavir y trazodona puede incrementar las concentraciones de trazodona. Se han observado eventos adversos tales como náuseas, vértigo, hipotensión y síncope. Si se usa trazodona con un inhibidor de la isoenzima CYP3A4 tal como el lopinavir/ritonavir, la combinación debe usarse con precaución y debe considerarse la administración de una dosis inferior de trazodona.
•  Anticonvulsivantes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina): Se sabe que estas drogas pueden inducir la isoenzima CYP3A4 y pueden reducir las concentraciones del lopinavir. KALETRA no debe ser administrado una vez al día en combinación con fenobarbital, fenitoína o carbamazepina.
  Además, la coadministración de fenitoína y lopinavir/ritonavir produce una moderada disminución de los valores de concentración estables de fenitoína. Los niveles de fenitoína deben ser monitoreados cuando es coadministrada con lopinavir/ritonavir.
•  Antifúngicos: El ketoconazol y el itraconazol pueden aumentar sus concentraciones en suero con la administración simultánea de KALETRA. No se recomiendan altas dosis del ketoconazol y del itraconazol (mayores de 200 mg/día).
–  Voriconazol: Un estudio ha mostrado que la coadministración de 100 mg de ritonavir cada 12 horas redujo el AUC el estado estable del voriconazol en un promedio de 39%; por consiguiente, la coadministración de lopinavir/ritonavir y voriconazol debe ser evitada, salvo que la evaluación riesgo/beneficio para el paciente justifique el uso de voriconazol.
•  Antiinfecciosos: Se esperan incrementos moderados en el AUC de la claritromicina cuando se coadministran con KALETRA. Para los pacientes con insuficiencia renal o hepática debe considerarse una reducción de la dosis de claritromicina.
•  Antimicobacterianos: Cuando se coadministraron el rifabutín y KALETRA por 10 días, aumentaron los valores de la Cmáx. y del AUC del rifabutín (droga original y el metabolito activo 25-O-desacetil) en 3,5% y 5,7% veces, respectivamente. Basados en estos datos se recomienda una reducción de la dosis de rifabutín del 75% (es decir, 150 mg cada tercer día o 3 veces por semana), cuando se administre con lopinavir/ritonavir. Puede ser necesaria una reducción adicional de la dosis de rifabutín.
  Debido a la gran disminución de las concentraciones del lopinavir, la rifampicina no se debe usar en combinación con KALETRA (a dosis estándar) (ver Advertencias: Interacciones de la droga). El uso del rifampicina con KALETRA (a dosis estándar) puede llevar a la pérdida de la respuesta virológica y a posible resistencia a lopinavir/ritonavir o a la clase de inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales coadministrados.
  La coadministración del rifampicina con lopinavir/ritonavir 800/200 mg dos veces al día, resulto en disminuciones del lopinavir de hasta el 57% y con lopinavir/ritonavir 400/400 mg dos veces al día resulto una disminución de hasta el 7% cuando se compara con lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día dosificado en ausencia de rifampin. Elevaciones de ALT y AST han sido observadas en estudios con dosis mayores de lopinavir/ritonavir coadministradas con rifampicina y pueden ser dependientes de la secuencia de administración de la dosis. Si la coadministración está siendo considerada, KALETRA debe ser iniciado a dosis estándar de por aproximadamente 10 días antes de la adición de rifampicina. La dosis de KALETRA debe ser titulada de forma ascendente. Está indicada la monitorización cercana de la función hepática. (ver Farmacología clínica para la magnitud de la interacción, Tabla 2).
•  Antiparasitarios: Son posibles las reducciones en la concentración terapéutica de la atovaquona cuando se coadministra con KALETRA. Pueden ser necesarios aumentos en las dosis de la atovaquona.
•  Corticosteroides: La dexametasona puede inducir la isoenzima CYP3A4 y puede reducir las concentraciones del lopinavir.
–  Fluticasona propionato: El uso simultáneo de la fluticasona propionato y KALETRA puede aumentar las concentraciones de la fluticasona propionato. Debe usarse con precaución. Deben considerarse alternativas a la fluticasona propionato, especialmente para el uso a largo plazo (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
•  Bloqueadores de las dihidropiridinas del canal de calcio (p. ej., felodipina, nifedipina y nicardipina): pueden aumentar sus concentraciones en suero con la coadministración de KALETRA.
•  Disulfiram/Metronidazol: KALETRA Solución oral contiene alcohol, lo que puede producir reacciones tipo disulfiram cuando es coadministrado con disulfiram u otras drogas que producen esta reacción, como metronidazol.
•  Agentes empleados para la disfunción eréctil:
–  Sildenafil: Debe usarse el sildenafil con precaución a dosis reducidas de 25 mg cada 48 horas, incrementando el monitoreo de los eventos adversos (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
–  Tadalafil: Debe usarse el tadalafil con precaución a dosis reducidas no mayores de 10 mg cada 72 horas, incrementando el monitoreo de los eventos adversos (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
–  Vardenafil: Debe usarse el vardenafil con precaución a dosis reducidas no mayores de 2,5 mg cada 72 horas, incrementando el monitoreo de los eventos adversos (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
•  Productos herbales: Los pacientes que reciben KALETRA no deben usar simultáneamente productos que contienen St. John’s Wort, ya que puede esperarse que esta combinación produzca concentraciones reducidas de lopinavir/ritonavir en plasma. Este efecto puede deberse a una inducción de la isoenzima CYP3A4 y puede resultar en pérdida del efecto terapéutico y desarrollo de resistencia (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
•  Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, que son altamente dependientes del metabolismo con la isoenzima CYP3A4, tales como la lovastatina y la simvastatina, aumenten marcadamente las concentraciones en plasma cuando se coadministren con KALETRA. Ya que las incrementadas concentraciones de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden producir miopatía, incluyendo la rabdomiólisis, no se recomienda la combinación de estas drogas con KALETRA. La atorvastatina es menos dependiente de la isoenzima CYP3A para su metabolismo. Cuando se administra atorvastatina simultáneamente con KALETRA, se observa un incremento promedio de 4,7 veces y 5,9 veces en los valores de la Cmáx. y AUC, respectivamente de atorvastatina. Cuando se usa KALETRA deben administrarse las mínimas dosis posibles de atorvastatina. Los resultados de un estudio de interacción de la droga con KALETRA y pravastatina no revela interacción estadísticamente significativa. El metabolismo de la pravastatina y la fluvastatina no es dependiente de la isoenzima CYP3A4 y no se esperan interacciones con KALETRA. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se recomiendan la pravastatina o la fluvastatina (ver Advertencias: Interacciones de la droga).
•  Inmunosupresores: Las concentraciones de estas drogas [p. ej., ciclosporina, tacrolimus y sirolimus (rapamicina)] pueden aumentar con la coadministración con KALETRA. Se recomienda un monitoreo más frecuente de la concentración terapéutica hasta que los niveles de estos productos en sangre se hayan estabilizado.
•  Metadona: Se demostró que KALETRA reduce las concentraciones de la metadona en plasma. Se recomienda el monitoreo de las concentraciones de metadona en plasma.
•  Anticonceptivos orales o parches anticonceptivos: Puesto que los niveles de etinilestradiol pueden reducirse, deben usarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales cuando los anticonceptivos orales o los parches, usados como anticonceptivos a base de estrógeno, se coadministren con KALETRA.
•  Interacciones clínicamente significativas – no esperadas: Los estudios de interacción de la droga revelan que no hay interacciones clínicamente significativas entre desipramina (CYP2D6 en investigación), omeprazol o ranitidina.
  Basados en los perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones clínicamente significativas entre KALETRA, fluvastatina, dapsona, trimetroprim/sulfametoxazol, azitromicina o fluconazol, en pacientes con las funciones hepática y renal normales.
Carcinogénesis y mutagénesis: Los estudios de carcinogenicidad a largo plazo del lopinavir/ritonavir en ratones, revelaron una inducción no genotóxica y mitogénica de los tumores del hígado, generalmente considerados de pequeña relevancia para el riesgo humano. Los estudios de carcinogenicidad en ratas no mostraron hallazgos tumorigénicos. No se encontró que el lopinavir fuese mutagénico ni clastogénico, en una batería de pruebas in vitro incluyendo la prueba de mutación inversa bacteriana de Ames, la prueba con linfoma de ratón y las pruebas de aberración cromosómica en los linfocitos humanos. No se encontró que el KALETRA fuese mutagénico ni clastogénico en las pruebas in vivo usando la prueba de micronúcleo de ratón.
Embarazo, fertilidad y reproducción: El lopinavir en combinación con el ritonavir, en una relación 2 a 1, no produjo efectos sobre la fertilidad en ratas macho ni hembra, a las dosis máximas alcanzables producidas por la exposición de la droga, que eran comparables o ligeramente menores que las logradas con los niveles de dosis terapéuticos recomendados de 10/5, 30/15 ó 100/50 mg/kg/día. Basados en las mediciones de la AUC, las exposiciones en ratas a altas dosis eran aproximadamente 0,7 veces para el lopinavir y 1,8 veces para el ritonavir las exposiciones en humanos, a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día).
No se observaron malformaciones relacionadas con el tratamiento cuando se administró lopinavir/ritonavir a ratas o conejos hembra preñadas. La toxicidad del desarrollo embrionario y fetal observada en ratas (resorción precoz, reducida viabilidad fetal, disminuido peso corporal fetal, aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas y retrasos de la osificación esquelética), ocurrió en ratas a una dosis maternalmente tóxica (100/50 mg/kg/día). Basados en las mediciones de la AUC, las exposiciones a la droga en ratas a la dosis de 100/50 mg/kg/día, eran aproximadamente 0,7 veces para el lopinavir y 1,8 veces para el ritonavir, para los machos y las hembras, las exposiciones en humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). En un estudio perinatal y posnatal realizado en ratas, ocurrió una toxicidad durante el desarrollo (una reducción de la supervivencia en las crías entre el nacimiento y el día 21 posnatal) a la dosis de 40/20 mg/kg/día y mayor.
No se observó toxicidad del desarrollo fetal y embrionario en los conejos a una dosis maternalmente tóxica (80/40 mg/kg/día). Basados en las mediciones de la AUC, las exposiciones de la droga en conejos a las dosis de 80/40 mg/kg/día eran aproximadamente 0,6 veces para el lopinavir y 1,0 veces para el ritonavir las exposiciones en humanos, a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). No obstante, no hay estudios adecuados y bien controlados realizados con mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre vaticinadores de la respuesta humana, KALETRA debe usarse durante el embarazo sólo si los potenciales beneficios justifican los riesgos potenciales para el feto.
Mujeres que dan de lactar: Debido al potencial de transmisión del VIH y al potencial de reacciones adversas serias en los infantes lactantes, las madres deben ser instruidas de no alimentar a su bebé si están recibiendo KALETRA. Los estudios en ratas han demostrado que el lopinavir se segrega en la leche. Se desconoce si el lopinavir es secretado en la leche humana.
Uso geriátrico: Los estudios clínicos de KALETRA no incluyeron cantidades suficientes de individuos con edades de 65 años y más para determinar si estos responden de manera diferente a los individuos más jóvenes. En general, debe ejercerse precaución adecuada en la administración y monitoreo de KALETRA en los pacientes ancianos, reflejando la mayor frecuencia de reducida función hepática, renal o cardiaca y de la enfermedad simultánea u otra terapia con drogas.
Uso pediátrico: La seguridad y los perfiles farmacocinéticos de KALETRA en los pacientes pediátricos por debajo de la edad de 6 meses, no se han establecido. En los pacientes infectados por VIH con edades de 6 meses a 12 años, el perfil de eventos adversos observado durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos. La evaluación de la actividad antiviral de KALETRA en los pacientes pediátricos en los estudios clínicos está en curso. KALETRA una vez al día no ha sido evaluado en pacientes pediátricos.


EFECTOS ADVERSOS

REACCIONES ADVERSAS
Adultos
•  Eventos adversos que surgen del tratamiento: KALETRA se ha estudiado en 891 pacientes como terapia combinada en los estudios clínicos en Fases I/II y en Fase III. El evento adverso más común asociado con la terapia de KALETRA fue la diarrea, cuya severidad era usualmente leve a moderada. Las tasas de descontinuación de la terapia aleatoria, debido a eventos adversos, incluyendo la muerte, fueron 5.8% en los pacientes tratados con KALETRA y 4.9% en los pacientes tratados con nelfinavir, en el estudio 863. La incidencia de diarrea fue mayor para KALETRA Cápsulas una vez al día comparada con KALETRA Cápsulas dos veces al día en el estudio 418 (Tabla 5).
  Los eventos adversos clínicos resultantes del tratamiento, de intensidad moderada o severa en ≥2% de los pacientes tratados con la terapia combinada incluyendo KALETRA hasta por 48 semanas (estudio M98-863) y hasta por 360 semanas (Fases I/II), son presentados en la Tabla 5 y Tabla 6. Para conseguir mayor información relacionada con los eventos adversos observados o con los eventos adversos potencialmente serios, debe referirse a la secciones Advertencias y Precauciones.

Tabla 5
Porcentaje de pacientes con eventos adversos seleccionados y que surgieron del tratamiento1, de intensidad moderada a severa, reportados por
≥ 2% de los pacientes adultos sin experiencia previa a antirretrovirales

 

Estudio 863
(48 semanas)

Estudio 418
(48 semanas)

Estudio 720
(360 semanas)

 

KALETRA
400/100 mg
BID + d4T + 3TC
(N=326)

Nelfinavir 750 mg
TID + d4T + 3TC
(N=327)

KALETRA
800/200 mg
QD + TDF + FTC
(N=115)

KALETRA
400/100 mg
BID + TDF + FTC
(N=75)

KALETRA
BID2 + d4T + 3TC
(N=100)

Trastornos gastrointestinales

Abdomen agrandado

0,3%

0,6%

0,9%

0,0%

4,0%

Dolor abdominal

4,0%

3,1%

2,6%

2,7%

11,0%

Heces anormales

0,0%

0,3%

0,0%

0,0%

8,0%

Diarrea

15,6%

17,1%

15,7%

5,3%

28,0%

Dispepsia

2,1%

0,3%

0,0%

1,3%

6,0%

Flatulencia

1,5%

1,2%

1,7%

1,3%

4,0%

Náusea

6,7%

4,6%

8,7%

8,0%

16,0%

Vómito

2,5%

2,4%

3,5%

4,0%

6,0%

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Astenia

4,0%

3,4%

0,0%

0,0%

9,0%

Dolor

0,6%

0,0%

0,0%

0,0%

3,0%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

2,5%

1,8%

2,6%

2,7%

6,0%

Insomnio

1,5%

1,2%

0,0%

0,0%

3,0%

Parestesia

0,9%

0,9%

0,0%

0,0%

2,0%

Trastornos psiquiátricos

Libido disminuida

0,3%

0,3%

0,0%

1,3%

2,0%

Depresión

0,6%

1,5%

1,0%

0,0%

0,0%

Trastornos vasculares

Trastorno vascular

0,0%

0,0%

0,0%

0,0%

3,0%

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

0,6%

0,6%

0,0%

0,0%

12,0%

Rash cutáneo

0,6%

1,5%

0,9%

0,0%

5,0%

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo

Mialgia

0,6%

0,9%

0,0%

0,0%

2,0%

Infecciones e infestaciones

Bronquitis

0,0%

0,0%

0,0%

0,0%

2,0%

Trastornos endocrinos

Hipogonadismo masculino

0,0%

0,0%

0,0%

0,0%

2,1%

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

0,9%

0,3%

0,9%

1,3%

2,0%

Pérdida de peso

0,6%

0,3%

0,0%

0,0%

2,0%

Trastornos del sistema reproductivo y del tejido mamario

Amenorrea

0,0%

0,0%

4,5%

0,0%

0,0%

(1) Incluye los eventos adversos, con relación posible, probable relación o con relación desconocida con la droga en estudio.
(2) Incluye los datos de los eventos adversos de los pacientes del grupo I que recibieron 200/100 mg dos veces al día (n=16) y 400/100 mg dos veces al día (n=16) y los pacientes del grupo II que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n=35) y 400/200 mg dos veces al día (n=33). En ambos grupos, se presento nausea moderada a severa probablemente/posiblemente relacionada con KALETRA en una tasa más alta en el brazo con dosis 400/200 mg comparado con el brazo 400/100 mg en el grupo II.

Tabla 6
Porcentaje de pacientes con eventos adversos seleccionados y que surgieron del tratamiento1, de intensidad moderada a severa, reportados por
≥2% de los pacientes adultos sin experiencia previa a antirretrovirales

 

Estudio 888 (48 semanas)

Estudio 9572 y Estudio 7653 (84-144 semanas)

 

KALETRA
400/100 mg
BID + NVP + NRTI
(N=148)

Inhibidor de la proteasa, seleccionado por el investigador + NVP + NRTI
(N=140)

KALETRA
BID + NNRTI + NRTI
(N=127)

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

2,0%

2,1%

3,9%

Heces anormales

0,0%

0,0%

2,4%

Diarrea

7,4%

9,3%

22,8%

Dispepsia

1,4%

1,4%

1,6%

Disfagia

2,0%

0,7%

0,0%

Flatulencia

0,7%

2,1%

1,6%

Náuseas

6,8%

16,4%

4,7%

Vómito

4,1%

12,1%

1,6%

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Astenia

2,7%

6,4%

9,4%

Escalofríos

2,0%

0,0%

0,0%

Fiebre

2,0%

1,4%

1,6%

Dolor

0,0%

0,0%

3,9%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

2,0%

2,9%

2,4%

Insomnio

0,0%

2,1%

2,4%

Parestesia

0,0%

1,4%

2,4%

Trastornos vasculares

Hipertensión

0,0%

0,0%

2,4%

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Anorexia

0,7%

2,9%

0,0%

Pérdida de peso

0,0%

1,4%

3,1%

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Lipodistrofia

0,7%

1,4%

6,3%

Rash cutáneo

2,0%

1,4%

2,4%

Trastornos psiquiátricos

Depresión

0,7%

2,1%

3,1%

(1) Incluye los eventos adversos, con relación posible, probable relación o con relación desconocida con la droga en estudio.
(2) Incluye los datos de los eventos adversos de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n=29) ó 533/133 mg dos veces al día (n=28) por 84 semanas. Los pacientes que recibieron KALETRA en combinación con NRTI y efavirenz.
(3) Incluye los datos de los eventos adversos de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n=36) ó 400/200 mg dos veces al día (n=34) por 144 semanas. Los pacientes recibieron KALETRA en combinación con NRTI y nevirapina.
Los eventos adversos que surgieron del tratamiento ocurrieron en menos del 2% de los pacientes adultos que habían recibido KALETRA en todos los estudios en Fases II/III y que son considerados al menos posiblemente relacionados o con relación desconocida con el tratamiento con KALETRA y que son al menos de intensidad moderada, aparecen enumerados enseguida por sistema corporal.
Infecciones e infestaciones: Síndrome de influenza, forunculosis, gastroenteritis, infección bacteriana, otitis media, faringitis sialoadenitis, sinusitis, infección viral.
Neoplasmas benigno, maligno o inespecífico: Quiste, neoplasia y neoplasia benigno de la piel.
Trastornos del sistema linfático y de la sangre: Anemia, leucopenia y linfadenopatía.
Trastornos del sistema inmune: Reacción alérgica.
Trastornos endocrinos: Síndrome de Cushing e hipotiroidismo.
Trastornos del metabolismo y nutrición: Avitaminosis, deshidratación, diabetes mellitus, incremento del apetito, acidosis láctica, obesidad y ganancia de peso.
Trastornos psiquiátricos: Pesadillas, agitación, ansiedad, apatía, confusión, inestabilidad emocional, nerviosismo e ideas anormales.
Trastornos del sistema nervioso: Amnesia, ataxia, infarto cerebral, convulsión, vértigo, disquinesia, encefalopatía, síndrome extrapiramidal, parálisis facial, hipertonía, migraña, neuropatía, neuritis periférica, somnolencia, pérdida del gusto, alteración del gusto y tremor.
Trastornos del ojo: Visión anormal y trastorno del ojo.
Trastornos del oído y del laberinto: Zumbido en los oídos y vértigo.
Trastornos cardíacos: Fibrilación atrial, infarto al miocardio y palpitaciones.
Trastornos vasculares: Trombosis venosa profunda, hipotensión postural, tromboflebitis, venas varicosas y vasculitis.
Trastornos respiratorio, torácico y mediastinal: Asma, aumento de la tos, disnea, edema pulmonar y rinitis.
Trastornos gastrointestinales: Constipación, boca seca, enteritis, enterocolitis, eructos, esofagitis, incontinencia fecal, gastritis, colitis hemorrágica, ulceración de la boca, pancreatitis, periodontitis, estomatitis y estomatitis ulcerativa.
Trastornos hepatobiliares: Colangitis, colecistitis, hepatitis, hepatomegalia, ictericia, depósitos de grasa en el hígado, sensibilidad en el hígado.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Acné, alopecia, piel seca, eczema, dermatitis exfoliativa, edema facial, erupción maculopapular, trastornos de las uñas, prurito, seborrea, decoloración de la piel, úlcera de la piel, estrías en la piel y sudoración.
Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo: Artralgia, artrosis, dolor de espalda, necrosis ósea, desórdenes de las articulaciones y miastenia.
Trastornos renales y urinarios: Cálculo renal, nefritis y anormalidad de la orina.
Trastornos del sistema reproductivo: Eyaculación anormal, agrandamiento de las mamas, ginecomastia e impotencia.
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Dolor de pecho, dolor subesternal, interacción con drogas, edema, hipertrofia, malestar y edema periférico.
Investigaciones: Nivel aumentado de la droga y reducida tolerancia a la glucosa.
Anormalidades de laboratorio: Los porcentajes de los pacientes adultos tratados con terapia combinada incluyendo KALETRA, que muestran anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4, se presentan en la Tabla 7 y en la Tabla 8.

Tabla 7
Anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 reportadas en ≥ 2% de los pacientes adultos sin experiencia previa a antirretrovirales

 

 

Estudio 863 (48 semanas)

Estudio 418 (48 semanas)

Estudio 720 (360 semanas)

Variable

Límite1

KALETRA
400/100 mg BID + d4T +3TC (N=326)

Nelfinavir
750 mg TID + d4T + 3TC (N=327)

KALETRA
800/200 mg QD + TDF + FTC (N=115)

KALETRA
400/100 mg BID + TDF + FTC (N=75)

KALETRA BID + d4T + 3TC (N=100)

Química

Alto

 

 

 

 

 

Glucosa

>250 mg/dL

2%

2%

3%

1%

4%

Ácido úrico

>12 mg/dL

2%

2%

0%

3%

5%

SGOT/AST

>180 U/L

2%

4%

5%

3%

10%

SGPT/ALT

>215 U/L

4%

4%

4%

3%

11%

GGT

>300 U/L

N/A

N/A

N/A

N/A

10%

Colesterol total

>300 mg/dL

9%

5%

3%

3%

27%

Triglicéridos

>750 mg/dL

9%

1%

5%

4%

29%

Amilasa

>2 x ULN

3%

2%

7%

5%

4%

Hematología

Bajo

 

 

 

 

 

Neutrófilos

0,75 x 109/L

1%

3%

5%

1%

5%

1 ULN = límite superior del rango normal; N/A = No aplicable.

Tabla 8
Anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4 reportadas en
≥ 2% de los pacientes adultos con experiencia previa a antirretrovirales

 

 

Estudio 888 (48 semanas)

Estudio 9572 y Estudio 7653 (84-144 semanas)

Variable

Límite1

KALETRA
400/100 mg
BID + NVP + NRTI (N=148)

Inhibidor de la proteasa, seleccionado por el investigador + NVP + NRTI
(N=140)

KALETRA
BID + NNRTI + NRTI
(N=127)

Química

Alto

 

 

 

Glucosa

>250 mg/dL

1%

2%

5%

Bilirrubina total

>3,48 mg/dL

1%

3%

1%

SGOT/AST

>180 U/L

5%

11%

8%

SGPT/ALT

>215 U/L

6%

13%

10%

GGT

>300 U/L

N/A

N/A

29%

Colesterol total

>300 mg/dL

20%

21%

39%

Triglicéridos

>750 mg/dL

25%

21%

36%

Amilasa

>2 x ULN

4%

8%

8%

Química

Bajo

 

 

 

Fósforo inorgánico

<1,5 mg/dL

1%

0%

2%

Hematología

Bajo

 

 

 

Neutrófilos

0,75 x 109/L

1%

2%

4%

1 ULN = límite superior del rango normal; N/A = No aplicable.
2 Incluye los datos de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n=29) ó 533/133 mg dos veces al día (n=28) por 84 semanas. Los pacientes recibieron Lopinavir/ritonavir en combinación con NRTI y efavirenz.
3 Incluye los datos de laboratorio clínico de los pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n=36) ó 400/200 mg dos veces al día (n=34) por 144 semanas. Los pacientes recibieron Lopinavir/ritonavir en combinación con NRTI y nevirapina.
Población pediátrica
•  Eventos adversos que surgen del tratamiento: Se estudió KALETRA en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de eventos adversos observado durante un estudio clínico fue similar al de los pacientes adultos.
  La alteración del gusto, el vómito y la diarrea fueron los eventos adversos relacionados con la droga más comúnmente reportados de cualquier severidad, en los pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo KALETRA, hasta por 48 semanas en el estudio 940. Un total de 8 niños experimentó eventos adversos moderados a severos relacionados al menos posiblemente con KALETRA. La erupción cutánea (reportada en el 3%) fue el único evento adverso clínico relacionado con la droga, de intensidad severa a moderada, observado en ≥2% de los niños enrolados en el estudio.
Anormalidades de laboratorio: Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo KALETRA, con anormalidades de laboratorio Grado 3 a 4, se presentan en la Tabla 9.
Experiencia posmercado: Se ha reportado hepatitis en los pacientes que tienen terapia con KALETRA.
Se ha reportado el síndrome de Stevens Johnson y eritema multiforme.
Se ha reportado bradiarritmia.


SOBREDOSIFICACIÓN

La experiencia humana de sobredosis aguda con KALETRA es limitada. El tratamiento de la sobredosis con KALETRA debe consistir en medidas de soporte incluyendo el monitoreo de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe antídoto específico para la sobredosis con Kaletra. Si se indica debe lograrse la eliminación de la droga no absorbida por emesis o con lavado gástrico. La administración de carbón activado también puede usarse para ayudar en la remoción de la droga sin absorber. Puesto que KALETRA se liga ampliamente a las proteínas, la diálisis es improbablemente beneficiosa en la remoción significativa de la droga.
KALETRA Solución oral contiene 42,4% (v/v) de alcohol. La ingestión accidental del producto por un niño pequeño puede resultar en toxicidad significativa.
Tabla 9
Anormalidades de laboratorio grado 3 a 4 reportadas en ≥ 2% de los pacientes pediátricos


Variable

Límite1

Lopinavir/ritonavir BID + RTI (N=100)

Química

Alto

 

Sodio

> 149 mEq/L

3,0%

Bilirrubina total

> 2,9 x ULN

3,0%

SGOT/AST

> 180 U/L

8,0%

SGPT/ALT

> 215 U/L

7,0%

Colesterol total

>300 mg/dL ó
> 7,77 mmol/L

3,0%

Amilasa

>2,5 x ULN

7,0%2

Química

Bajo

 

Sodio

< 130 mEq/L

3,0%

Hematología

Bajo

 

Recuento de plaquetas

< 50 x 109/L

4,0%

Neutrófilos

< 0,40 x 109/L

2,0%

(1) ULN = límite superior del rango normal
(2) Individuos con amilasa grado 3 a 4 confirmada con las elevaciones de la amilasa pancreática


DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA

Adultos
KALETRA cápsulas y solución oral debe ser tomado con los alimentos.
La dosis oral recomendada de KALETRA es la siguiente:
Adultos:
Pacientes sin experiencia a antirretrovirales
•  KALETRA 400/100 mg (3 cápsulas o 5,0 mL) dos veces al día con los alimentos.
•  KALETRA 800/200 mg (6 cápsulas o 10 mL) una vez al día con los alimentos.
Pacientes con experiencia previa a antirretrovirales
•  KALETRA 400/100 mg (3 cápsulas o 5,0 mL) dos veces al día con los alimentos.
La administración de una vez al día de KALETRA no ha sido estudiada en terapia de pacientes con experiencia previa.
Terapia concomitante
•  Omeprazol y rranitidina: KALETRA cápsulas blandas y solución oral puede ser usado en combinación con agentes reductores de la acidez (omeprazol y ranitidina) sin ajuste de dosis (ver Tabla 2)
Efavirenz, nevirapina, amprenavir, fosamprenavir o nelfinavir: Se debe considerar un incremento en la dosis de KALETRA a 533/133 mg (cuatro (4) cápsulas blandas o 6,5 mL) dos veces al día con los alimentos cuando se usa en combinación con efavirenz o nevirapina en pacientes con experiencia en tratamiento cuando se sospecha de una reducción en la susceptibilidad a lopinavir (por historia clínica o evidencia de laboratorio). (Ver Farmacología clínica: Interacción droga-droga y/o Precauciones).
KALETRA no debería ser administrado en un régimen de una vez al día en combinación con efivarenz, nevirapina, amprenavir o nelfinavir.
Pacientes pediátricos: En niños de 6 meses a 12 años, la posología recomendada deKALETRA Solución oral es de 12/3 mg/kg en niños de 7 a <15 kg y de 10/2,5 mg/kg en niños de 15 a 40 kg (aproximadamente equivalente a 230/57,5 mg/m2) administrada dos veces al día con las comidas, hasta una dosis máxima de 400/100 mg en niños >40 kg (5,0 mL o 3 cápsulas de gelatina blanda) dos veces al día. KALETRA una vez al día no ha sido evaluado en pacientes pediátricos. Es preferible que el médico calcule la dosis adecuada en miligramos para cada niño de 12 años o menor y determine el volumen de solución o número de cápsulas de gelatina blanda correspondientes.
Sin embargo, como alternativa la siguiente tabla contiene un esquema posológico de KALETRA en solución oral basado en peso corporal.

Peso (kg)

Dosis (mg/kg)*

Volumen de solución oral dos veces al día (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL)

Sin nevirapina o efavirenz

 

 

7 a menos de 15 kg

12 mg/kg dos veces al día

 

7 a 10 kg

 

1,25 mL

más de 10 a menos de 15 kg

 

1,75 mL

15 a 40 kg

10 mg/kg dos veces al día

 

15 a 20 kg

 

2,25 mL

mayor de 20 a 25 kg

 

2,75 mL

mayor de 25 a 30 kg

 

3,50 mL

mayor de 30 a 35 kg

 

4,00 mL

mayor de 35 a 40 kg

 

4,75 mL

mayor a 40 kg

Dosis de adulto

5,0 mL (o tres (3) cápsulas blandas)

* Dosis basada en el componente lopinavir de la solución de lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).
Nota: Usar la recomendación para dosis de adulto para niños de más de 12 años de edad.
Terapia concomitante
•  Efavirenz o nevirapina: Se recomienda aumentar la dosis de KALETRA solución oral a 13/3,25 mg/kg en niños de 7 a menos de 15 kg de peso y a 11/2,75 mg/kg en niños de 15 a 45 kg (aproximadamente equivalente a 300/75 mg/m2) administrada dos veces al día con las comidas, hasta una dosis máxima de 533/133 mg en niños mayores de 45 kg de peso dos veces al día cuando se coadministre con efavirenz o nevirapina en niños de 6 meses a 12 años habitualmente tratados en los que clínicamente se sospeche susceptibilidad reducida al lopinavir (por antecedentes terapéuticos o evidencia de laboratorio). La siguiente tabla contiene un esquema posológico de KALETRA en solución oral basado en peso corporal para el tratamiento combinado con efavirenz o nevirapina en niños. (Ver Farmacología clínica: Interacciones droga-droga y/o Precauciones).

Peso (kg)

Dosis (mg/kg)*

Volumen de solución oral dos veces al día (80 mg lopinavir/20 mg ritonavir por mL)

Con nevirapina o efavirenz

 

 

7 a menos de 15 kg

13 mg/kg dos veces al día

 

7 a 10 kg

 

1,50 mL

más de 10 a menos de 15 kg

 

2,00 mL

15 a 45 kg

11 mg/kg dos veces al día

 

15 a 20 kg

 

2,50 mL

mayor de 20 a 25 kg

 

3,25 mL

mayor de 25 a 30 kg

 

4,00 mL

mayor de 30 a 35 kg

 

4,50 mL

mayor de 35 a 40 kg

 

5,0 mL (ó tres (3) cápsulas blandas)

mayor de 40 a 45 kg

 

5,75 mL

mayor a 45 kg

Dosis de adulto

6,5 mL (ó cuatro (4) cápsulas blandas)

* Dosis basada en el componente lopinavir de la solución de lopinavir/ritonavir (80 mg/20 mg por mL).
Nota: Usar la recomendación para dosis de adulto para niños de más de 12 años de edad.
Guía de dosis utilizando el área de superficie corporal (m2)
Solución Oral
•  Uso pediátrico (más de seis meses de edad): la dosis recomendada de KALETRA es 230/57,5 mg/m2 dos veces al día tomado con alimentos hasta una dosis máxima de 400/100 mg dos veces al día. La dosis de 230/57,5 mg/m2 puede ser insuficiente en algunos niños cuando es coadministrado con nevirapina o efavirenz. Un incremento de la dosis de KALETRA a 300/75 mg/m2 debe ser considerado en estos pacientes. La dosis debe ser administrada usando una jeringa calibrada de dosis oral.
Guía de dosificación pediátrica KALETRA Solución oral

Área de superficie corporal (m2)*

Dosis dos veces al día
(230/57,5 mg/m2)

0,25

0,7 mL (57,5/14,4 mg)

0,50

1,4 mL (115/28,8 mg)

0,75

2,2 mL (72,5/43,1 mg)

1,00

2,9 mL (230/57,5 mg)

1,25

3,6 mL (287,5/71,9 mg)

1,50

4,3 mL (345/86,3 mg)

1,75

5 mL (402,5/100,6 mg)

* BSA (m2) = SQR RT [Alto (cm) x peso (kg)] / 3600

•  Cápsulas blandas de gelatina: Uso pediátrico (más de seis meses de edad): la dosis recomendada de KALETRA para niños con un área de superficie corporal de 1,3 m2 o mayor es tres (3) cápsulas blandas de gelatina dos veces al día tomadas con alimentos. Para niños con un área de superficie corporal (BSA (m2) = SQR RT [Altura (cm) x Peso (kg)] /3600) de menos de 1,3 m2, se recomienda el uso de KALETRA Solución oral.


ALMACENAMIENTO
Almacenar KALETRA Cápsulas blandas de gelatina de 36 a 46 °F (2 a 8 °C) hasta su dispensación. Evitar la exposición al calor excesivo. No se requiere que KALETRA cápsulas sea refrigerado por el paciente si se usa dentro de 42 días y se almacena debajo de 77 °F (25 °C).
Almacenar KALETRA Solución oral de 36 a 46 °F (2 a 8 °C) hasta su dispensación. Evitar la exposición al calor excesivo. No se requiere que KALETRA Cápsulas sea refrigerado por el paciente si se usa dentro de 42 días y se almacena debajo de 77 °F (25 °C).

PRESENTACIÓN
KALETRA Cápsulas blandas de gelatina está disponible en Frasco PEAD por 180 cápsulas.
KALETRA Solución oral se presenta en caja con frasco por 160 mL con vasito dosificador.

Importado por:
ABBOTT LABORATORIOS S.A.
Av. Brasil 2730, Lima 21-Perú
Para mayor información llamar al
Telf.: 219-3300 o al 0-800-1-7235