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VALCOTE ER 250 MG
Tabletas de liberaciσn controlada

SEMISΣDICO, VALPROATO


COMPOSICIΣN
Cada TABLETA de VALCOTE ER 250 mg de liberación controlada contiene: Valproato semisódico 269,1 mg (equivalente a 250 mg de ácido valproico); excipientes, c.s.

PROPIEDADES FARMACOLΣGICAS
FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Farmacodinamia: El divalproato de sodio se disocia a ión valproato en el tracto gastrointestinal. Aún no se ha establecido el mecanismo por el cual el valproato ejerce su acción terapéutica. Se ha sugerido que su acción antiepiléptica se debe al aumento de las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA) en el cerebro.
Farmacocinética
• Absorción/Biodisponibilidad: La biodisponibilidad absoluta de las tabletas de VALCOTE ER administradas como una dosis única después de las comidas, fue aproximadamente del 90% en relación a la infusión intravenosa.
Cuando se administra en iguales dosis totales diarias, la biodisponibilidad de VALCOTE ER es menor que la del divalproato de sodio (tabletas con cubierta entérica). En cinco estudios de múltiples dosis en sujetos sanos (N=82) y en pacientes con epilepsia (N=86), cuando se administró en ayuno y sin ayuno VALCOTE ER una vez al día, produjo un promedio de biodisponibilidad del 89% en relación a una dosis diaria total e igual de divalproato de sodio administrado 2, 3 o 4 veces al día.
El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas de VALCOTE ER (Cmáx.) después de la administración de VALCOTE ER, variaron de 4 a 17 h. Después de la administración de varias dosis únicas diarias de VALCOTE ER, la fluctuación entre las concentraciones plasmáticas máximas y mínimas de valproato, fue de 10-20% inferior a la de divalproato de sodio regular, administrado 2, 3 o 4 veces por día.
• Conversión de divalproato de sodio a VALCOTE ER: Cuando el VALCOTE ER es dado en dosis de 8 a 20% mayores a la dosis diaria total de divalproato de sodio, ambas formulaciones son bioequivalentes.
En dos estudios cruzados, aleatorios, fueron comparadas dosis diarias múltiples de divalproato de sodio con dosis diarias únicas de un 8 a 20% mayores de VALCOTE ER. En dichos estudios los regímenes de VALCOTE ER y divalproato de sodio fueron equivalentes en relación al área bajo la curva. Adicionalmente, la Cmáx. de valproato fue menor y la Cmin. fue mayor o igual para VALCOTE ER en relación a los regímenes de divalproato de sodio (ver Tabla).
Biodisponibilidad de las tabletas de VALCOTE ER relativa al divalproato de sodio cuando la dosis de VALCOTE ER es 8-20% mayor.

Estudio/ Población

Regímenes de VALCOTE ER vs divalproato de sodio

Biodisponibilidad relativa

AUC24

Cmáx.

Cmin

Voluntarios sanos N=35

1000 y 1500 mg VALCOTE ER vs 875 y 1250 mg divalproato de sodio

1,059

0,882

1,173

Pacientes con epilepsia con drogas antiepilépticas concomitantes enzimoinductoras N=64

1000 a 5000 mg VALCOTE ER vs 875 a 4250 mg divalproato de sodio

1,008

0,899

1,022


Drogas antiepilépticas concomitantes (fueron evaluadas topiramato, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y lamotrigina), que inducen el sistema de la citocromo P450, no alteró significativamente la biodisponibilidad de valproato cuando se realizó la conversión de divalproato de sodio a VALCOTE ER.
• Distribución
– Unión a proteínas: La unión del valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente entre un 10% con concentraciones de 40 mcg/mL y un 18,5% con concentraciones de 130 mcg/mL. La unión del valproato a las proteínas disminuye en los ancianos, en pacientes con hepatopatías crónicas, pacientes con deterioro renal y en presencia de otras drogas (p, ej., ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar a ciertas drogas que se unen a las proteínas (por ejemplo la fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Precauciones, Interacciones medicamentosas: Para mayores detalles sobre las interacciones farmacocinéticas del valproato con otras drogas).
– Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en el plasma (alrededor del 10% de la concentración total).
• Metabolismo: El valproato es metabolizado casi en su totalidad por el hígado. En pacientes adultos que reciben monoterapia, el 30-50% de una dosis administrada aparece en la orina como conjugado glucurónico. La otra vía metabólica principal es la beta-oxidación en las mitocondrias, lo que generalmente representa más del 40% de la dosis. Normalmente, menos del 15-20% de la dosis se elimina por otros mecanismos oxidativos. Menos del 3% de la dosis administrada se excreta intacta en la orina.
La relación entre la dosis y la concentración de valproato total no es lineal; la concentración no aumenta en forma proporcional a la dosis, sino que aumenta en menor grado debido a la saturación de los sitios de unión a las proteínas plasmáticas. La cinética de la droga libre es lineal.
• Eliminación: El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato total son de 0,56 litro/h/1,73 m2 y 11 litros/1,73 m2, respectivamente. El clearance plasmático medio y el volumen de distribución del valproato libre son de 4,6 litros/h/1,73 m2 y 92 litros/1,73 m2. La vida media terminal promedio del valproato como monoterapia osciló entre 9 y 16 horas después de la administración oral de 250 mg - 1g.
Los valores citados se aplican principalmente a pacientes que no reciben drogas que afectan los sistemas enzimáticos del metabolismo hepático. Por ejemplo, los pacientes que reciben agentes antiepilépticos enzimoinductores (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) depurarán el valproato en forma más rápida.
Debido a estos cambios en el clearance del valproato, deberá intensificarse el monitoreo de las concentraciones antiepilépticas cada vez que se agreguen o se suspendan fármacos antiepilépticos concomitantes.
Poblaciones especiales
• Neonatos
Nota: Hasta el momento no se ha establecido la seguridad y eficacia del divalproato de sodio de liberación controlada en la profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información detallada a continuación, sólo es aplicable en dichos pacientes para la indicación: de epilepsia solamente.
Dentro de los primeros dos meses de vida, los niños presentan una capacidad marcadamente disminuida para eliminar el valproato en comparación con niños mayores y adultos. Esto se debe a un clearance más bajo (quizás por el desarrollo demorado del sistema de la glucuroniltransferasa y otros sistemas enzimáticos comprometidos en la eliminación del valproato) y al mayor volumen de distribución (en parte por la unión disminuida a las proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en los niños de menos de 10 días de vida osciló entre 10 y 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de 2 meses.
• Niños
Nota: Hasta el momento no se ha establecido la seguridad y eficacia del divalproato de sodio de liberación controlada en la profilaxis de la migraña en pacientes pediátricos. Por lo tanto, la información detallada a continuación, sólo es aplicable en dichos pacientes para la indicación: de epilepsia solamente.
Los pacientes pediátricos (entre 3 meses y 10 años) poseen un 50% más de clearance, expresado en el peso (es decir, mL/min/kg), que los adultos. Los niños mayores de 10 años presentan parámetros farmacocinéticos similares a los de los adultos.
El perfil farmacocinético de valproato luego de la administración de divalproato de sodio de liberación controlada fue caracterizado en un estudio multicéntrico de múltiples dosis, abierto, sin ayuno, en niños y adolescentes. Las dosis de divalproato de sodio de liberación controlada suministrada una vez por día oscilaron entre 250 y 1750 mg. La administración de divalproato de sodio de liberación controlada suministrada una vez por día en pacientes pediátricos (10 a 17 años) produjo perfiles de concentración plasmática/tiempo de ácido valproico similares a aquéllos observados en adultos.
• Ancianos: Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes de edad avanzada (rango etario: 68 a 89 años) para eliminar valproato es reducida en comparación con la de los pacientes de mediana edad (entre 22 y 26 años). El clearance intrínseco se reduce en un 39% y la fracción libre aumenta en un 44%. Por consiguiente, deberá reducirse la dosis inicial en los ancianos (ver Posología y Forma de administración).
• Efectos del sexo: No existen diferencias en el clearance de la fracción libre, corregido por área de superficie corporal, entre hombres y mujeres (4,8±0,17 y 4,7±0,07 litros/h por 1,73 m2, respectivamente).
• Efectos de la raza: No se han evaluado los efectos de la raza sobre la cinética del valproato.
• Enfermedades hepáticas: (ver Advertencias, Contraindicaciones). Las enfermedades hepáticas alteran la capacidad de eliminar valproato. En un estudio, el clearance del valproato libre disminuyó un 50% en 7 pacientes con cirrosis y un 16% en 4 pacientes con hepatitis aguda, en comparación con 6 pacientes sanos. En dicho estudio, la vida media del valproato aumentó de 12 a 18 horas. Las enfermedades hepáticas también están asociadas con menores concentraciones de albúmina y mayores fracciones libres (de 2 a 2,6 veces) de valproato. Por consiguiente, el monitoreo de las concentraciones totales puede dar lugar a interpretaciones falsas, ya que en pacientes con hepatopatías las concentraciones libres pueden ser muy elevadas, mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.
• Enfermedades renales: Se ha informado de una ligera reducción (27%) en el clearance del valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (clearance de creatinina <10 mL/min); sin embargo, la hemodiálisis generalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor de un 20%. Por lo tanto, no sería necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes, la unión a las proteínas se ve considerablemente reducida, por lo que el monitoreo de las concentraciones totales puede llevar a interpretaciones erróneas.
Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor contribuyente es la unión a las proteínas no lineal dependiente de la concentración del valproato, lo que afecta el clearance de la droga. Por lo tanto, el monitoreo de la concentración sérica de valproato total no constituye un índice confiable de los compuestos bioactivos del valproato.
Por ejemplo, debido a que la unión del valproato a las proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta aproximadamente entre un 10% con concentraciones de 40 mcg/mL y un 18,5% con concentraciones de 130 mcg/mL. En ancianos, en pacientes con hiperlipemia y en aquellos con enfermedades hepáticas o renales, la fracción libre es más elevada que la esperada.
Manía: En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda, los pacientes fueron dosificados hasta lograr la respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg /mL (ver Posología y forma de administración).
Epilepsia: Comúnmente, se considera que el rango terapéutico en la epilepsia es de 50 a 100 mcg/mL de valproato total, a pesar de que algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas menores o mayores.

INDICACIONES
ACCIÓN TERAPÉUTICA: Antiepiléptico y preventivo de la migraña. Antimaníaco.
INDICACIONES
Manía: Las tabletas de VALCOTE ER están indicadas para el tratamiento de los episodios maníacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin signos sicóticos. Un episodio maníaco es un período caracterizado por humor irritable, expansivo anormal y persistentemente elevado. Los síntomas típicos de manía incluyen verborragia, hiperactividad motora, escasa necesidad de sueño, fuga de ideas, delirio de grandeza, juicio pobre, agresividad y posible hostilidad.
Un episodio mixto está caracterizado por los criterios de un episodio maníaco junto con aquellos de un episodio de depresión mayor (humor deprimido, pérdida de interés o placer en casi todas las actividades).
La eficacia de VALCOTE ER está basada en parte en estudios llevados a cabo con divalproato de sodio de liberación controlada en esta indicación y fue confirmada en un estudio de tres semanas de duración en pacientes que reunían los criterios del DSM-IV TR para el trastorno bipolar I, de tipo maníaco o mixto, internados por manía aguda.
La eficacia de VALCOTE ER para el uso a largo plazo en manía, es decir, más de 3 semanas, no ha sido evaluada sistemáticamente en estudios clínicos controlados. Por lo tanto, los médicos que decidan la utilización de VALCOTE ER por períodos prolongados deberán reevaluar continuamente los riesgos y beneficios a largo plazo de la droga en cada caso en particular.
Epilepsia: VALCOTE ER está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en tratamiento de adultos y niños de 10 años o más con crisis parciales complejas, ya sean aisladas o bien asociadas con otros tipos de crisis.
Las tabletas de divalproato de sodio de liberación controlada, también están indicadas para el uso como terapia única o adyuvante en el tratamiento de crisis de ausencia simple y compleja en adultos y niños de 10 años o más y adicionalmente, en adultos y niños de 10 años o más con múltiples tipos de crisis que incluyan las crisis de ausencia.
La ausencia simple se define como una muy breve obnubilación de los sentidos o pérdida de la conciencia acompañada de ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Se emplea el término de ausencia compleja cuando también se encuentran presentes otros signos.
Migraña: VALCOTE ER está indicado para la prevención de la migraña en adultos. No existe evidencia que avale la utilidad de VALCOTE ER en el tratamiento de episodios agudos de este tipo de cefalea. Debido a que el ácido valproico puede resultar perjudicial para el feto, VALCOTE ER deberá ser empleado en mujeres en edad fértil únicamente después de una profunda evaluación con la paciente de los beneficios potenciales del tratamiento frente a dicho riesgo (ver Advertencias: Empleo durante el embarazo y Precauciones).
Ver Advertencias: Para consideraciones relacionadas con casos fatales de disfunción hepática.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES
El divalproato de sodio no deberá administrarse en pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la droga.
El divalproato de sodio está contraindicado en pacientes con conocidos trastornos del ciclo de la urea (ver Advertencias).

ADVERTENCIAS
Hepatotoxicidad: Se han producido casos fatales de insuficiencia hepática en pacientes que recibían ácido valproico. Por lo general, se registraron durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede estar precedida de síntomas inespecíficos, tales como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómitos. Los pacientes deberán ser estrictamente controlados para detectar la presencia de dichos síntomas. Deberán realizarse análisis de la función hepática antes de iniciar la terapia, y a intervalos regulares durante la misma, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento. Sin embargo, los médicos no deberán confiar solamente en la bioquímica sérica, ya que los resultados de dichas pruebas pueden no ser anormales en todos los casos, también deberán considerarse los resultados de los exámenes físicos periódicos y la historia clínica de los pacientes.
Deberá tenerse mucha precaución cuando se administre VALCOTE en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que reciben anticonvulsivantes múltiples, los niños, pacientes con trastornos metabólicos congénitos, con severos trastornos convulsivos acompañados de retraso mental y con enfermedad cerebral orgánica pueden constituir un grupo de particular riesgo. La experiencia indica que los niños menores de 2 años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de hepatotoxicidad fatal, especialmente si pertenecen a alguno de los grupos de particular riesgo antes mencionados. Cuando el divalproato de sodio es usado en este grupo de pacientes, deber ser usado con extremo cuidado y como fármaco único. Los beneficios de la terapia deben ser sopesados contra los riesgos. La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes mayores de 2 años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad del paciente. No se recomienda el empleo de VALCOTE ER en niños como profilaxias de dolores de cabeza tipo migraña (ver Precauciones: Empleo en pediatría).
La administración deberá suspenderse inmediatamente ante la sospecha o evidencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos la disfunción hepática ha progresado a pesar de haberse interrumpido la administración de la droga.
Pancreatitis: Se han informado casos de pancreatitis potencialmente mortales en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como pancreatitis hemorrágicas cuyos síntomas iniciales progresaron rápidamente hasta la muerte. Algunos casos se presentaron poco después de iniciado el tratamiento y otros después de varios años de terapia. En base a los casos registrados, el índice excede al esperado en la población general, y hubo casos de pancreatitis con recidiva después de reiniciado el tratamiento con valproato. En estudios clínicos llevados a cabo en 2416 pacientes se observaron dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa, lo que representa una experiencia de 1044 pacientes-año. Los pacientes y/o tutores deberán tener en cuenta que el dolor abdominal, las náuseas, los vómitos y/o la anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación clínica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, deberá suspenderse la terapéutica con valproato e iniciar un tratamiento alternativo para la afección clínica subyacente, según indicación clínica.
Trastornos del ciclo de la urea: Se han informado casos de encefalopatía hiperamoniémica, algunas veces fatales, luego de la iniciación del tratamiento con divalproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de anomalías genéticas infrecuentes, particularmente la deficiencia de la ornitina transcarbamilasa. Antes de la iniciación del tratamiento con valproato deberá considerarse la evaluación de trastornos del ciclo de la urea en: (1) Pacientes con una historia inexplicada de encefalopatía o coma, encefalopatía asociada con una carga proteica, encefalopatía relacionada con el embarazo o el posparto, retraso mental inexplicado, o antecedentes de niveles plasmáticos elevados de amonio o glutamina; (2) Pacientes con vómitos y letargia cíclicos, irritabilidad episódica extrema, ataxia, nitrógeno ureico bajo o supresión proteica; (3) Pacientes con antecedentes familiares de trastornos del ciclo de la urea o antecedentes familiares de muertes infantiles inexplicadas (particularmente varones); (4) Pacientes con otros signos o síntomas de trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes que desarrollen síntomas de encefalopatía hiperamoniémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deberán recibir tratamiento inmediato (incluyendo discontinuación de la terapia con valproato) y ser evaluados para descartar trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones).
Somnolencia en ancianos: En un estudio multicéntrico doble ciego en pacientes ancianos con demencia (edad media de 83 años) la dosis se incrementó en 125 mg/día hasta lograr la dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes que tomaron valproato tuvieron somnolencia comparado a quienes tomaron placebo, y aunque no fue estadísticamente significativo, hubo una alta proporción de pacientes con deshidratación. La descontinuación por somnolencia fue también significativamente alta que con placebo. En algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), hubo una reducción de la ingesta nutricional y perdida de peso. Hubo una tendencia de los pacientes que experimentaron estos eventos a tener valores base menores de concentración de albúmina, menor depuración del valproato y mayores trastornos del ciclo de la urea. En los pacientes de edad avanzada, la dosificación deberá incrementarse más paulatinamente, con monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y nutrientes, deshidratación, somnolencia y de otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta hídrica o alimentaria deficiente y en pacientes con somnolencia excesiva (ver Posología y forma de administración).
Trombocitopenia: La frecuencia de episodios adversos, particularmente enzimas hepáticas elevadas y trombocitopenia (ver Precauciones) pueden estar relacionadas a la dosis. En pruebas clínicas de divalproato de sodio como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) recibiendo aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron cuando menos un valor de plaquetas =75 x 109/L. Aproximadamente la mitad de los pacientes descontinuaron el tratamiento, normalizando su recuento de plaquetas a valores normales. En los pacientes que continuaron el tratamiento, el recuento de plaquetas se normalizó mientras siguieron en tratamiento. En este estudio, la probabilidad de aparición de trombocitopenia pareció incrementarse significativamente a concentraciones totales de valproato =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (varones). Por lo tanto, deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más elevadas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de los efectos adversos.
Empleo durante el embarazo: De acuerdo con reportes publicados y no publicados, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (p. ej., espina bífida) en hijos de mujeres que reciben la droga durante el embarazo. Hay información que sugiere un incremento en la incidencia de malformaciones congénitas asociadas con el uso del ácido valproico durante el embarazo cuando se compara con otros fármacos antiepilépticos. Por ello, el ácido valproico debe ser considerado en mujeres en edad fértil solo luego de haber conversado los riesgos con la paciente y haber sopesado estos con los beneficios potenciales del tratamiento.
Los datos descritos más adelante provienen casi exclusivamente de mujeres tratadas con valproato como antiepiléptico.
Existen numerosos artículos en la literatura médica que indican que el empleo de agentes antiepilépticos durante el embarazo produce una mayor incidencia de defectos congénitos. Por lo tanto, las mismas deberán administrarse en mujeres en edad fértil únicamente si se demuestra que los fármacos son imprescindibles para el control de la crisis.
La información descrita a continuación fue generada casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato como tratamiento para la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres tratadas con valproato durante el primer trimestre del embarazo. El Centro de Control de Enfermedades de EE.UU. (CDC) ha estimado que el riesgo de una mujer expuesta al ácido valproico de dar a luz a un hijo con espina bífida es de aproximadamente 1 o 2%.
Se han registrado también otras anomalías congénitas (p. ej., defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que comprometen varios sistemas orgánicos) compatibles e incompatibles con la vida. No se dispone de datos suficientes como para determinar su incidencia.
La mayor incidencia de defectos congénitos en mujeres con trastornos convulsivos tratadas con agentes antiepilépticos no puede considerarse como una relación causa/efecto. Existen problemas metodológicos intrínsecos para obtener datos adecuados sobre la teratogénesis de dichos agentes en seres humanos; los factores genéticos o el estado epiléptico en sí pueden contribuir más a las anomalías congénitas.
Hay reportes de retardo en el desarrollo en recién nacidos de mujeres que han recibido ácido valproico durante el embarazo.
Las pacientes que reciben valproato pueden desarrollar anormalidades en la coagulación. Una paciente que presentaba niveles bajos de fibrinógeno mientras tomaba anticonvulsivantes múltiples, incluyendo valproato, dió a luz a un bebé con afibrinogenemia que posteriormente falleció de hemorragia. Los parámetros de coagulación deberán ser estrictamente controlados cuando se emplee valproato durante el embarazo.
Se ha informado de insuficiencia hepática que provocó la muerte de un recién nacido y de un infante después de la administración de valproato durante el embarazo.
Como parte de los cuidados prenatales de rutina, deberán realizarse estudios para detectar defectos del tubo neural u otras anomalías en mujeres en edad fértil que reciban valproato empleando procedimientos universalmente aceptados y de uso corriente.
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis serias, debido a la posibilidad de precipitar un status epilepticus con hipoxia y riesgo de muerte. En los casos en los que la severidad y la frecuencia del trastorno convulsivo son tales que la suspensión de la medicación no representa ningún riesgo serio para la paciente, se podrá considerar la interrupción del fármaco antes y durante el embarazo. Sin embargo, un ataque convulsivo leve puede presentar cierto riesgo para el embrión o feto en desarrollo.
Los estudios en animales también han demostrado que el valproato induce a la teratogenicidad. Frecuencias incrementadas de malformaciones, así como retardo del crecimiento intrauterino y muerte, han sido observadas en ratones, ratas, conejos y monos luego de un siguiendo a la exposición prenatal a valproato.
Las malformaciones óseas son las anormalidades estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero los defectos de cierre del tubo neural han sido observados en ratones expuestos a concentraciones de valproato en el plasma materno exceden 230 mcg/mL (2,3 veces sobre el límite del rango terapéutico en humanos) durante periodos susceptibles de desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la máxima dosis diaria humana o más, en base a mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retardo del crecimiento de las crías. Estas dosis dan como resultado un pico de los niveles plasmáticos de valproato en la madre de aproximadamente 340 mcg/mL o mayores (3,4 veces el mayor valor del rango terapéutico en humanos o mayor). Déficit de comportamiento ha sido reportado en crías recién nacidas de ratas a las cuales se les dio una dosis de 200 mg/kg/día a través de la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la máxima dosis diaria en humanos, en base a mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Malformaciones esqueléticas, retardo del crecimiento, y muerte fueron observados en monos rhesus siguiendo una administración oral de 200 mg/kg/día (igual al valor máximo de la dosis humana, en una base de mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis resultó en un pico de los niveles valproato en el plasma materno de aproximadamente 280 mcg/mL (2,8 veces el límite superior del rango de dosis terapéutica humana).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
PRECAUCIONES
Disfunción hepática: Ver Contraindicaciones y Advertencias.
Pancreatitis: Ver Advertencias.
Generales: Dado que se han comunicado casos de trombocitopenia (ver Advertencias), inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria y anormalidades en los parámetros de coagulación (p. ej., fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas de coagulación y recuentos plaquetarios antes de iniciar el tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. En los pacientes tratados con VALCOTE ER, se recomienda controlar el recuento plaquetario y los parámetros de coagulación antes de ser sometidos a procedimientos quirúrgicos. En un estudio clínico con VALCOTE ER empleado como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) que recibían un promedio de aproximadamente 50 mg/kg/día presentaron por lo menos un valor plaquetario =75 x 109/litro. Se les retiró la medicación a aproximadamente la mitad de dichos pacientes, con normalización posterior de los recuentos plaquetarios. En el resto de los pacientes, los recuentos plaquetarios se normalizaron con la continuación de la terapia. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia pareció aumentar significativamente con concentraciones totales de valproato =110 mcg/mL (mujeres) o =135 mcg/mL (hombres). La presencia de hemorragias, hematomas o trastornos de la hemostasia/coagulación constituye una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.
Dado que VALCOTE puede interactuar con agentes que actúan como inductores enzimáticos, administrados en forma concomitante, se recomienda la determinación periódica de los niveles plasmáticos de valproato y de dichas drogas concomitantes durante el curso inicial de la terapia, según indicación clínica (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas).
El valproato es eliminado parcialmente en la orina como un cetometabolito, lo que puede llevar a una falsa interpretación de cetonuria.
Se han registrado alteraciones en las pruebas de la función tiroidea asociadas con la administración de valproato. Se desconoce su significado clínico.
Existen estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación de los virus VIH y CMV bajo ciertas condiciones experimentales. Se desconocen sus consecuencias clínicas, si es que existen. Además, estos hallazgos in vitro son de dudosa importancia para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de máxima supresión. Sin embargo, estos datos deberán tenerse en cuenta al interpretar los resultados del control rutinario de la carga viral en pacientes con VIH que reciben valproato, o durante el seguimiento clínico de pacientes con CMV.
Hiperamonemia: La hiperamonemia se ha reportado en asociación con la terapia con valproato y puede presentarse aún con pruebas de función hepática normales. En pacientes que desarrollen letargia y vómitos inexplicados o cambios en el estado mental, deberá considerarse la encefalopatía hiperamoniémica por lo que deberán medirse los niveles de amonio. Si el amonio estuviera aumentado se deberá discontinuar el tratamiento con valproato. Deberán iniciarse intervenciones apropiadas para el tratamiento de la hiperamonemia y tales pacientes deberán someterse a una investigación para trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y advertencias: Trastornos del ciclo de la urea).
Las elevaciones asintomáticas del amonio son más frecuentes, y cuando se presentan, requieren un estrecho monitoreo de los niveles plasmáticos de amonio. Si persiste la elevación, deberá considerarse la discontinuación del tratamiento con valproato.
Hiperamonemia y encefalopatías asociadas al uso concomitante de topiramato.
La administración concomitante de topiramato y ácido valproico ha sido asociada con la hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de estos fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica usualmente incluyen alteraciones agudas en los niveles de conciencia y/o funciones cognitivas con letargo o vómitos. En la mayoría de los casos, los signos y síntomas se reducen con la descontinuación de uno de los fármacos. Estos efectos adversos no se deben a interacción farmacocinética.
No se conoce si la monoterapia de topiramato está asociada con hiperamonemia.
Pacientes con defectos de nacimiento del metabolismo o reducida actividad mitocondrial hepática pueden tener un riesgo incrementado de padecer hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, la interacción del topiramato y ácido valproico puede exacerbar defectos existentes o deficiencias enmascaradas en personas susceptibles (ver Contraindicaciones y advertencias: Desórdenes del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia).
Reacción de hipersensibilidad multiorgánica: Reacciones de hipersensibilidad multiorgánica han sido raramente reportadas en asociación temporal cercana después de la iniciación de la terapia con valproato en adultos y pacientes pediátricos. Aunque han habido un número limitado de reportes, muchos de estos casos resultaron en hospitalización. Los signos y síntomas de este desorden fueron diversos; sin embargo, los pacientes típicamente, aunque no exclusivamente, presentaron fiebre y rash asociados con otro sistema de órganos relacionado. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfoadenopatía, hepatitis, anormalidades de test de función hepática, anormalidades hematológicas (p. ej., eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y astenia. Debido a que el desorden es variable en su expresión otros signos y síntomas de sistemas orgánicos, que no se han notado pueden ocurrir. Si se sospecha de esta reacción, valproato puede ser descontinuado y un tratamiento alternativo iniciado. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros fármacos que producen este síndrome no está clara, la experiencia sobre asociación de fármacos en hipersensibilidad multiorgánica debe ser indicada como una posibilidad.
Información para pacientes: Los pacientes y quienes los cuidan deben estar advertidos que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia pueden ser síntomas de pancreatitis y, por ello, requieren mayor evaluación médica inmediata.
Los pacientes y quienes los cuidan deben estar informados de los signos y síntomas asociados con la encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones) y se les debe decir que deben informar al médico si cualquiera de dichos síntomas ocurre.
Debido a que productos con divalproato de sodio producen depresión del SNC, especialmente cuando son combinados con otros depresores del SNC (p. ej., alcohol) los pacientes deben ser advertidos de no verse envueltos en actividades peligrosas como los son el manejar un automóvil o operar maquinaria peligrosa, hasta que sepa que no entra en estado de aletargamiento debido a la medicación.
Debido a que el divalproato de sodio ha sido asociado a ciertos tipos defectos de nacimiento, las pacientes en edad fértil que consideren el uso del divalproato de sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados al uso del divalproato de sodio durante el embarazo (ver Advertencias).
Carcinogénesis: El ácido valproico fue administrado a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HAI/CR) a dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis humana diaria máxima en base a mg/m2) por 2 años. Una variedad de neoplasias fue observada en ambas especies. Las principales observaciones fueron un incremento estadísticamente significativo de la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho con dosis altas de ácido valproico y una tendencia a iniciar adenomas pulmonares relacionada a la dosis estadísticamente significativa en ratones macho que recibieron ácido valproico. Se desconoce el significado de los hallazgos en animales para los seres humanos.
Mutagénesis: El valproato no demostró ser mutagénico en un ensayo bacteriano in vitro (Test de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no incrementó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. Se informó de un aumento en la frecuencia de intercambio de cromátides hermanas en niños epilépticos tratados con valproato, pero no se observó dicha asociación en otro estudio en adultos. Existe evidencia de que este aumento podría estar asociado con la epilepsia, pero se desconoce su significado biológico.
Fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en perros y en ratas jóvenes y adultas demostró una reducida atrofia espermatogénica y testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más en ratas (aproximadamente equivalente o mayor a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) y 150 mg/kg/día o mayor en perros (aproximadamente 1,4 veces la dosis diaria humana máxima o mayores en base a mg/m2). Estudios de fertilidad segmentados en ratas han demostrado que dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis máxima humana diaria en base a mg/m2) por 60 días no tubo efecto sobre la fertilidad. El efecto del valproato en el desarrollo testicular y sobre la producción espermática y fertilidad en humanos es desconocido.
Embarazo: Ver Advertencias.
Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se han informado concentraciones del 1 al 10% de las concentraciones séricas en la leche materna. Se desconoce su efecto sobre el lactante. Se deberá considerar la discontinuación de la lactancia cuando se administre divalproato sódico a mujeres en este período.
Pacientes pediátricos: La seguridad y efectividad de las tabletas de divalproato de sodio de liberación controlada para la profilaxis de dolores de cabeza tipo migraña no ha sido establecida en pacientes de menos de 18 años de edad.
La seguridad y efectividad de las tabletas de divalproato de sodio de liberación extendida para el tratamiento de crisis parciales complejas, crisis de ausencia simples y complejas, y múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencia no han sido establecidas en pacientes pediátricos menores de 10 años.
La experiencia ha indicado que los pacientes pediátricos de menos de dos años están expuestos a un riesgo considerablemente mayor de desarrollar hepatotoxicidad fatal, especialmente si reúnen las condiciones mencionadas precedentemente (ver Advertencias).
La experiencia en epilepsia ha demostrado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal en pacientes de más de dos años decrece considerablemente a medida que aumenta la edad.
Las manifestaciones patológicas y de la toxicología básica del valproato sódico en ratas recién nacidas (4 días) y jóvenes (14 días) son similares a los vistos en ratas adultas. Sin embargo, se han reportado observaciones adicionales que incluyen alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia retinal en ratas recién nacidas. Estas observaciones ocurrieron a una dosis de 240 mg/kg/día, la cual es aproximadamente equivalente a la dosis máxima humana recomendada al día en base a mg/m2. No fueron observados a una dosis de 90 mg/kg o 40% de la dosis máxima humana diaria recomendada en base a mg/m2.
Pacientes geriátricos: La seguridad y efectividad del divalproato de sodio de liberación extendida en la profilaxis de migraña en pacientes mayores de 65 años no ha sido establecida.
No se contó con la participación de pacientes mayores de 65 años en las pruebas clínicas doble-ciego prospectivas de manía asociada con trastorno bipolar usando tabletas de divalproato de sodio de liberación extendida. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) fueron mayores de 65 años. Un alto porcentaje de pacientes mayores de 65 años reportó lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia y tremor. La descontinuación del valproato fue ocasionalmente asociada con los dos últimos eventos. No está claro si estos eventos indican un riesgo adicional o si ellos son el resultado de un trastorno médico preexistente y medicación concomitante usada entre estos pacientes.
Un estudio en pacientes geriátricos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y suspensión del tratamiento debido a somnolencia (ver Advertencias: Somnolencia en ancianos). En estos pacientes se deberá reducir la dosis inicial y considerar reducciones en la dosificación o suspensión del tratamiento en pacientes con excesiva somnolencia (ver Posología y forma de administración).

EFECTOS ADVERSOS
REACCIONES ADVERSAS
Manía: La incidencia de los eventos emergentes del tratamiento se determinaron en base a los datos combinados de dos estudios clínicos controlados contra placebo con VALCOTE ER en el tratamiento de episodios maníacos asociados con el trastorno bipolar.
La Tabla 1 resume los eventos adversos informados en esos estudios, en los que la incidencia en el grupo tratado con VALCOTE ER fue superior al 5% y mayor a la del placebo.
Tabla 1
Eventos adversos Informados en >5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER durante los estudios controlados contra placebo en manía aguda1


Evento adverso

VALCOTE ER (n=338) %

Placebo (n=263) %

Somnolencia

26

14

Dispepsia

23

11

Náuseas

19

13

Vómitos

13

5

Diarrea

12

8

Mareos

12

7

Dolor

11

10

Dolor abdominal

10

5

Lesiones accidentales

6

5

Astenia

6

5

Faringitis

6

5


1 Se presentó cefalea con una incidencia igual o mayor en el grupo de placebo que en el de VALCOTE ER
Los siguientes eventos adversos adicionales fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en estudios clínicos controlados:
• Generales: Dolor de espalda, síndrome gripal, infección, micosis.
• Sistema cardiovascular: Hipertensión.
• Sistema digestivo: Constipación, boca seca, flatulencia.
• Sistema hemolinfático: Equimosis.
• Trastornos metabólicos y nutricionales: Edema periférico.
• Sistema músculoesquelético: Mialgia.
• Sistema Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, tremor.
• Sistema respiratorio: Rinitis.
• Piel y faneras: Prurito, erupción.
• Sentidos especiales: Conjuntivitis.
• Sistema urogenital: Infección urinaria, vaginitis.
Reacciones adversas especificadas en indicación de epilepsia
• Crisis parciales complejas (CPC): Basado en un estudio controlado con placebo de terapéutica adyuvante de crisis parciales complejas, el divalproato de sodio fue generalmente bien tolerado, siendo los efectos adversos de leves a moderados en gravedad. La intolerancia fue la razón primaria de discontinuación en pacientes tratados con divalproato de sodio (6%) comparado con un 1% de los pacientes tratados con placebo.
La Tabla 2 enumera los efectos adversos emergentes del tratamiento registrados en >5% de pacientes tratados con divalproato de sodio y para los que la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para el tratamiento de CPC. Dado que los pacientes también estaban recibiendo otras drogas antiepilépticas, no es posible determinar en la mayoría de los casos si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos al divalproato de sodio solamente o la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 2
Episodios adversos registrados en >5% de pacientes tratados con divalproato de sodio durante un estudio controlado con placebo de terapia adyuvante para CPC.


Sistema corporal/Episodios

Divalproato de sodio*(%) (n=77)

Placebo (%)
(n=70)

Generales

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Sistema gastrointestinal

Náuseas

48

14

Vómitos

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Constipación

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Tremor

25

6

Mareos

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía / Visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmus

8

1

Labilidad emocional

6

4

Anormalidades del pensamiento

6

0

Amnesia

5

1

Sistema respiratorio

Síndrome gripal

12

9

Infección

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otros

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0


La Tabla 3 muestra los efectos adversos emergentes del tratamiento registrados por más del 5% de pacientes en el grupo de divalproato en altas dosis, y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis bajas, en un estudio controlado de monoterapia con divalproato de sodio para CPC. Dado que a los pacientes se les estaba discontinuando otra droga antiepiléptica durante la primera fase del estudio, no es posible determinar si los siguientes efectos adversos pueden ser atribuidos sólo al divalproato de sodio o a la combinación con otras drogas antiepilépticas.
Tabla 3
Episodios adversos registrados en >5% de los pacientes con altas dosis en un estudio controlado de divalproato de sodio como monoterapia para CPC.


Sistema corporal / episodio

Altas dosis (%)
(n=131)

Bajas dosis (%)
(n=134)

Generales

Astenia

21

10

Sistema digestivo

Náuseas

34

26

Diarrea

23

19

Vómitos

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sistema hemolinfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico / Nutricional

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Temblor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareos

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmus

7

1

Depresión

5

4

Sistema respiratorio

Infección

20

13

Faringitis

8

2

Disnea

5

1

Piel y faneras

Alopecia

24

13

Sentidos especiales

Ambliopía / Visión borrosa

8

4

Tinnitus

7

1


La cefalea ocurrió sólo en >5% de los pacientes del grupo de altas dosis con igual o mayor incidencia que en el grupo de bajas dosis
Los efectos adversos adicionales siguientes fueron informados en más del 1% pero en menos del 5% de los 358 pacientes tratados con divalproato de sodio en los estudios controlados de CPC.
– Generales: Dorsalgia, dolor de pecho, malestar.
– Sistema cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitaciones.
– Sistema digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructos, pancreatitis, absceso periodontal.
– Sistema hemolinfático: Petequias.
– Trastornos metabólicos/nutricionales: Aumento de TGO y TGP.
– Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en las piernas, miastenia.
– Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastornos del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, incoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.
– Sistema respiratorio: Sinusitis, tos incrementada, neumonía, epistaxis.
– Piel y faneras: Erupción, prurito, piel seca.
– Sentidos: Perversión del gusto, visión anormal, trastornos de la audición, sordera, otitis media.
– Sistema urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, polaquiuria.
Reacciones adversas especificas a la indicación de profilaxis de la migraña: De acuerdo con los resultados de un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, aleatorios y controlado con placebo, VALCOTE ER fue bien tolerado en el tratamiento preventivo de la migraña. De los 122 pacientes expuestos al divalproato de sodio de liberación controlada en el estudio controlado por placebo, el 8% descontinuaron por efectos adversos, comparado con el 9% de los 125 pacientes con placebo.
La Tabla 4 presenta los episodios adversos registrados por los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio controlado con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo.
Tabla 4
Episodios adversos registrados en >5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER durante el estudio controlado con placebo en migraña con una incidencia mayor que en el grupo placebo1



Episodio por sistema corporal

VALCOTE ER (n=122)

Placebo
(n=115)

Sistema gastrointestinal

Náuseas

15%

9%

Dispepsia

7%

4%

Diarrea

7%

3%

Vómitos

7%

2%

Dolor abdominal

7%

5%

Sistema nervioso

Somnolencia

7%

2%

Otros

Infección

15%

15%


1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER y con mayor incidencia en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron VALCOTE ER: Astenia y síndrome gripal.
Otros episodios adversos registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE ER en el estudio clínico controlado con placebo para el tratamiento preventivo de la migraña y, con mayor incidencia que en el grupo de placebo, fueron:
• Generales: Lesión accidental, infección viral.
• Sistema digestivo: Aumento del apetito, trastornos dentales.
• Trastornos metabólicos/Nutricionales: Edema, aumento de peso.
• Sistema nervioso: Marcha anormal, mareos, hipertonía, insomnio, nerviosismo, tremor, vértigo.
• Sistema respiratorio: Faringitis, rinitis.
• Piel y faneras: Erupción.
• Sentidos: Tinnitus.
De acuerdo con los resultados de dos estudios clínicos controlados con placebo y respectiva extensión a largo plazo, VALCOTE Tabletas de cubierta entérica fue en general bien tolerado; la mayoría de los episodios adversos fueron considerados leves a moderados. De los 202 pacientes expuestos al divalproato de sodio con cubierta enterica en el estudio controlado por placebo, 17% descontinuo por intolerancia. Esto es comparable a una tasa de 5% para los 81 pacientes que tomaron placebo.
Incluyendo los datos del estudio de extensión a largo plazo, los episodios adversos registrados en >1% de 248 pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica como la razón principal de suspensión del tratamiento fueron: alopecia (6%), náuseas y/o vómitos (5%), aumento de peso (2%), tremor (2%), somnolencia (1%), TGO y/o TGP elevada (1%) y depresión (1%).
La Tabla 5 incluye los episodios adversos registrados en los estudios controlados con placebo con una incidencia mayor del 5% y mayor que en el grupo de placebo en los pacientes tratados con VALCOTE cubierta entérica.
Tabla 5
Episodios adversos registrados en >5% de los pacientes tratados con VALCOTE cubierta entérica durante los estudios controlados con placebo en migraña con una incidencia mayor que en el grupo de placebo 1


Episodio por sistema corporal

VALCOTE Cubierta entérica (%) (n=202)

Placebo (%)
(n=81)

Sistema gastrointestinal

Náuseas

31%

10%

Dispepsia

13%

9%

Diarrea

12%

7%

Vómitos

11%

1%

Dolor abdominal

9%

4%

Aumento del apetito

6%

4%

Sistema nervioso

Astenia

20%

9%

Somnolencia

17%

5%

Mareos

12%

6%

Temblor

9%

0%

Otros

Aumento de peso

8%

2%

Dorsalgia

8%

6%

Alopecia

7%

1%


1 Los siguientes episodios adversos se produjeron en más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron VALCOTE Cubierta entérica: Síndrome gripal y faringitis.
Otros episodios adversos no incluidos más arriba y registrados en más del 1% pero no más del 5% de los pacientes tratados con VALCOTE cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo fueron:
• Generales: Dolor toráxico.
• Sistema cardiovascular: Vasodilatación.
• Sistema digestivo: Constipación, xerostomía, flatulencia, estomatitis.
• Sistema hemolinfático: Equimosis.
• Trastornos metabólicos/nutricionales: Edema periférico.
• Sistema musculoesquelético: Calambres en las piernas.
• Sistema Nervioso: Sueños anormales, confusión, parestesia, trastornos del habla, alteraciones del pensamiento.
• Sistema respiratorio: Disnea, sinusitis.
• Piel y faneras: Prurito.
• Sistema urogenital: Metrorragia.
Otras poblaciones de pacientes: Los siguientes efectos adversos, no incluidos precedentemente, fueron registrados en más del 1% de los pacientes tratados con VALCOTE Cubierta entérica y con mayor incidencia que en el grupo de placebo en los estudios clínicos controlados con placebo para el tratamiento de la epilepsia o episodios maníacos asociados con trastorno bipolar:
• Generales: Escalofríos, escalofríos y fiebre, dosaje de droga elevado, fiebre, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez de cuello.
• Sistema cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitaciones, hipotensión postural
• Sistema digestivo: Anorexia, disfagia, eructos, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, úlceras orales, absceso periodontal
• Sistema hemolinfático: Anemia, tiempo de sangría elevado, leucopenia, petequias.
• Trastornos metabólicos/Nutricionales: Hipoproteinemia, aumento de TGO y TGP, pérdida de peso.
• Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmo muscular.
• Sistema Nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, labilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, incoordinación, nistagmo, psicosis, hiperreflexia, trastornos del sueño, discinesia tardía.
• Piel y faneras: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nudoso, furunculosis, erupción maculopapular, seborrea, sudoración, erupción.
• Sentidos: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad ocular, trastornos oculares, dolor ocular, fotofobia, perversión del gusto.
• Sistema urogenital: Cistitis, dismenorrea, trastornos menstruales, incontinencia urinaria, vaginitis.
Los efectos adversos informados con todas las formas posológicas de valproato en estudios en epilepsia, informes espontáneos y otras fuentes, se describen a continuación por sistema corporal.
Debido a que el divalproato de sodio es usualmente usado con otros fármacos antiepilepticos en el tratamiento de epilepsia, no es posible, en la mayoría de los casos, determinar si lo siguientes efectos adversos son debidos solo al divalproato de sodio o a la combinación de fármacos.
• Gastrointestinales: Los efectos adversos más frecuentemente informados al iniciarse el tratamiento son: náuseas, vómitos e indigestión. Estos efectos son generalmente transitorios y raramente requieren la suspensión de la terapéutica. Se ha registrado diarrea, cólicos abdominales y constipación. También se ha registrado anorexia con pérdida de peso y aumento del apetito con aumento de peso. En algunos pacientes, muchos de los cuales tienen trastornos intestinales funcionales o anatómicos incluyendo (ileostomía o colostomía) trastornos gastrointestinales con tránsito gastrointestinal acortado, se reportó en informes posmercadeo, la presencia de tabletas de divalproato de sodio de liberación controlada en materia fecal.
• Sistema Nervioso Central: Se observaron efectos sedantes en pacientes que recibían valproato solo, aunque con mayor frecuencia en pacientes que recibían terapéutica combinada. La sedación habitualmente desaparece con la reducción de la otra medicación antiepiléptica. Se ha observado tremor (posiblemente relacionado con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, "manchas delante de los ojos", disartria, mareos, confusión, hipoestesia, vértigo, incoordinación y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han registrado raros casos de coma en pacientes que recibían valproato solo o en combinación con fenobarbital. En raras ocasiones se manifestó encefalopatía con o sin fiebre inmediatamente después de instituir la monoterapia con valproato, sin evidencia de disfunción hepática o de niveles plasmáticos inadecuadamente altos. Aunque se ha informado de recuperación luego de la discontinuación de la droga, se registraron casos fatales en pacientes con encefalopatía hiperamoniémica, particularmente en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Advertencias: Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones).
También se ha informado de pseudoatrofia cerebral reversible y demencia en asociación con la terapéutica con valproato.
• Dermatológicos: Caída transitoria del cabello, erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han registrado casos aislados de necrólisis epidérmica tóxica, incluyendo un caso fatal de un lactante de 6 meses al que se le administraba valproato y otras medicaciones concomitantes. Otro caso fatal de necrosis epidérmica tóxica fue el de un paciente de 35 años con SIDA que además recibía distintas medicaciones concomitantes y que tenía antecedentes de múltiples reacciones alérgicas a los fármacos. Se han informado reacciones cutáneas serias con la coadministración de lamotrigina y valproato (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas).
• Psiquiátricos: Trastornos emocionales, depresión, psicosis, agresividad, hiperactividad, hostilidad y deterioro de la conducta.
• Musculoesqueléticos: Debilidad.
• Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria reflejada en alteración del tiempo de sangría, petequias, equimosis, hematomas, epistaxis y franca hemorragia (ver Precauciones: Generales e Interacciones medicamentosas). Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo la forma macrocítica con o sin deficiencia de folatos, supresión de médula ósea, pancitopenia, anemia aplástica, agranulocitosis y porfiria intermitente aguda.
• Hepáticos: Es frecuente observar ligeras elevaciones de las transaminasas (p. ej., TGO y TGP) y de la LDH, las que parecen ser dosis-dependientes. A veces los resultados de las pruebas de laboratorio también incluyen elevaciones de la bilirrubina sérica y alteraciones en otras pruebas de la función hepática. Estos resultados pueden reflejar hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Advertencias).
• Endocrinos: Menstruación irregular, amenorrea secundaria, hipertrofia mamaria, galactorrea y tumefacción paratiroidea. Anormalidades en las pruebas de la función tiroidea (ver Precauciones). Ha habido informes espontáneos infrecuentes de poliquistosis ovárica, si bien no se ha establecido una relación causa/efecto.
• Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo casos fatales (ver Advertencias).
• Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones), hiponatremia y secreción inadecuada de hormona antidiurética.
Se han registrado casos aislados de síndrome de Fanconi, principalmente en niños. Se ha informado de concentraciones disminuidas de carnitina, aunque no se determinó su importancia clínica.
Se ha registrado hiperglicinemia, asociada con desenlace fatal en un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.
• Genitourinarios: Enuresis e infección urinaria.
• Sentidos: Se ha registrado pérdida de la audición, reversible e irreversible, aunque no se ha establecido una relación causa/efecto. También se han registrado casos de otalgia.
• Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de las extremidades, lupus eritematoso, dolor óseo, aumento de la tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
Efectos de las drogas coadministradas sobre el clearance del valproato: Las drogas que afectan el nivel de expresión de las enzimas hepáticas, particularmente aquellas que elevan los niveles de las glucuronil-transferasas, pueden aumentar el clearance del valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden duplicar el clearance del valproato. Por lo tanto, los pacientes bajo monoterapia generalmente presentan vidas medias más prolongadas y concentraciones más elevadas que los pacientes bajo politerapia con drogas anticonvulsivantes.
En cambio, los inhibidores de las isozimas del citocromo P450 (p. ej., los antidepresivos) ejercen poco efecto sobre el clearance del valproato debido a que la oxidación mediada por los microsomas del citocromo P450 es una vía metabólica secundaria de relativamente poca importancia en comparación con la glucuronización y la beta-oxidación.
Debido a estas variaciones en el clearance del valproato, siempre que se agreguen o se suspendan agentes enzimoinductores, deberá intensificarse el monitoreo de las concentraciones de valproato y drogas concomitantes.
La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de varias medicaciones comúnmente recetadas sobre la farmacocinética del valproato. Esta lista no está completa y no podría estarlo nunca ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.
• Ácido acetilsalicílico: Un estudio que comprendió la coadministración de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) y valproato en niños (n=6) reveló una menor unión a las proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato se cuadruplicó en presencia del ácido acetilsalicílico en comparación con el valproato solo. La vía de la beta-oxidación que comprende el 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuyó del 25% de los metabolitos totales excretados con valproato solo a 8,3% en presencia de ácido acetilsalicílico. VALCOTE ER no está indicado para su empleo en niños (ver Precauciones: Empleo en pediatría). No se ha determinado si la interacción observada en este estudio se aplica también a los adultos, pero se recomienda precaución al coadministrar valproato y ácido acetilsalicílico.
• Felbamato: Un estudio que comprendió la coadministración de 1200 mg/día de felbamato y valproato a pacientes con epilepsia (n=10) reveló un aumento del 35% (de 86 a 115 mcg/mL) en la concentración máxima media del valproato en comparación con el valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2400 mg/día aumentó la concentración máxima media del valproato a 133 mcg/mL (aumento adicional del 16%). Podrá ser necesario disminuir la dosis del valproato cuando se inicie la administración de felbamato.
• Meropenem: Se han informado niveles subterapéuticos de ácido valproico cuando se coadministró meropenem.
• Rifampicina: Un estudio que comprendió la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de 5 noches de administración de rifampicina (600 mg/día) reveló un aumento del 40% en el clearance oral del valproato. Podrá ser necesario un ajuste en la dosis del valproato cuando se coadministre con rifampicina.
Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa:
• Antiácidos: Un estudio que comprendió la coadministración de 500 mg de valproato con antiácidos comúnmente administradas no reveló ningún efecto sobre el grado de absorción del valproato.
• Clorpromazina: Un estudio que comprendió la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina en pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) reveló un aumento del 15% en los niveles plasmáticos del valproato.
• Haloperidol: En un estudio en el que se administraron de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg dos veces al día) no se registraron variaciones significativas en los niveles plasmáticos de valproato.
• Cimetidina y ranitidina: La cimetidina y la ranitidina no afectan el clearance del valproato.
Efectos del valproato sobre otras drogas: El valproato demostró ser un inhibidor débil de algunas isozimas del citocromo P450, epoxihidrasas y glucuroniltransferasas.
La siguiente lista proporciona información respecto del potencial de influencia de la coadministración de valproato sobre la farmacocinética o la farmacodinamia de varias medicaciones de prescripción corriente. Esta lista no estará nunca completa ya que continuamente se está informando de nuevas interacciones.
Drogas con las que se ha observado una interacción potencialmente significativa en presencia del valproato:
• Amitriptilina/Nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (10 hombres y 5 mujeres) que recibieron valproato (500 mg dos veces al día) provocó una disminución del 21% en el clearance plasmático de amitriptilina y del 34% en el clearance neto de nortriptilina. En raras ocasiones los informes posmercadeo revelaron una mayor concentración de amitriptilina que había sido recibida. La administración concomitante de valproato y amitriptilina raramente ha sido asociada con toxicidad. Se recomienda controlar los niveles de amitriptilina en pacientes tratados concomitantemente con valproato. En presencia de valproato deberá considerarse una reducción de la dosis de amitriptilina/nortriptilina.
• Carbamazepina/Carbamazepina-10,11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron un 17%, mientras que los de carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E) aumentaron en un 45% con la coadministración de valproato y CBZ a pacientes epilépticos.
• Clonazepam: El empleo concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estados de ausencia en pacientes con antecedentes de este tipo de crisis.
• Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La coadministración de valproato (1500 mg/día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en un 90% en sujetos sanos (n=6). El clearance plasmático y el volumen de distribución del diazepam libre se redujeron en un 25% y 20% respectivamente en presencia de valproato. La vida media de eliminación del diazepam no varió con la administración de valproato.
• Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de la etosuximida. La administración de una dosis única de 500 mg de etosuximida con valproato (800 a 1600 mg/día) a voluntarios sanos (n=6) se vio acompañada por un incremento del 25% en la vida media de eliminación de la etosuximida y una disminución del 15% en su clearance total en comparación con la etosuximida como monoterapia. Los pacientes tratados con valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivantes, deberán ser controlados para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambas drogas.
• Lamotrigina: En un estudio de estado de equilibrio dinámico en el que participaron 10 voluntarios sanos, la vida media de eliminación de la lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas cuando se coadministró valproato (165% de aumento). Deberá reducirse la dosis de lamotrigina cuando se coadministre con valproato. Se han reportado reacciones cutáneas serias (tales como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica), cuando se administró lamotrigina concomitantemente con valproato. Ver el prospecto de lamotrigina para detalles de dosificación con la administración concomitante con valproato.
• Fenobarbital: El valproato demostró inhibir el metabolismo del fenobarbital. La coadministración de valproato (250 mg dos veces por día durante 14 días) y fenobarbital a sujetos sanos (n=6) produjo un aumento del 50% en la vida media y una disminución del 30% en el clearance plasmático del fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de la dosis de fenobarbital excretada inalterada aumentó un 50% en presencia del valproato.
Existe evidencia de seria depresión del SNC, con o sin elevaciones significativas en los niveles séricos del barbiturato o del valproato. Se recomienda estricto monitoreo en pacientes que reciban tratamiento concomitante con barbitúricos por posibles signos de toxicidad neurológica. Deberán obtenerse las concentraciones barbitúricas séricas, si fuera posible, y luego reducir la dosis del barbitúrico, si fuera necesario.
• Primidona: La primidona se metaboliza a barbiturato y, por lo tanto, puede interactuar con el valproato en forma similar al fenobarbital.
• Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg tres veces por día) y fenitoína (250 mg) en voluntarios sanos (n=7) fue asociada con un incremento del 60% en la fracción libre de la fenitoína.
El clearance plasmático total y el volumen de distribución aparente de la fenitoína aumentaron un 30% en presencia del valproato.
Se han registrado crisis convulsivas en pacientes epilépticos con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína deberá ajustarse según requerimientos clínicos.
• Tolbutamida: En experimentos in vitro se agregó tolbutamida a muestras de plasma tomadas de pacientes tratados con valproato, la fracción libre de la tolbutamida aumentó del 20 al 50%. Se desconoce la relevancia clínica de este desplazamiento.
• Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato ha sido asociada con hiperamonemia con y sin encefalopatía (ver Contraindicaciones y advertencias: Desorden del ciclo de la urea y Precauciones: Hiperamonemia e Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso concomitante de topiramato).
• Warfarina: En un estudio in vitro, el valproato aumentó la fracción libre de la warfarina hasta un 32,6%. Si bien se desconoce la relevancia terapéutica de este hallazgo, se recomienda controlar los parámetros de coagulación cuando se administre VALCOTE a pacientes que reciben anticoagulante.
• Zidovudina: En 6 pacientes VIH-seropositivos, el clearance de la zidovudina (100 mg cada 8 horas) disminuyó en un 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada 8 horas); la vida media de la zidovudina no se vio alterada.
Drogas con las que no se han observado interacciones o con probable interacción clínicamente no significativa
• Acetaminofén: El valproato no afectó ninguno de los parámetros farmacocinéticos del acetaminofén cuando se administraron concomitantemente a tres pacientes epilépticos.
• Clozapina: En pacientes sicóticos (n=11) no se observaron interacciones cuando se administró valproato con clozapina.
• Litio: La coadministración de valproato (500 mg dos veces por día) y carbonato de litio (300 mg tres veces por día) en hombres sanos (n=16) no afectó la cinética de estado de equilibrio del litio.
• Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg 2 veces al día) y lorazepam (1 mg dos veces al día) en hombres sanos (n=9) disminuyó el clearance plasmático de lorazepam en un 17%.
• Anticonceptivos esteroideos orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 mcg)/levonorgestrel (250 mcg) a 6 mujeres tratadas con valproato (200 mg dos veces por día) durante 2 meses no reveló interacciones farmacocinéticas.

SOBREDOSIFICACIΣN
La sobredosis de valproato puede producir somnolencia, bloqueo cardíaco y coma profundo. Se han comunicado casos fatales; sin embargo, hubo pacientes que se recuperaron de niveles de valproato de hasta 2120 mcg/mL.
En caso de sobredosis, la fracción de droga no unida a las proteínas es alta y la hemodiálisis o la combinación de hemodiálisis con hemoperfusión puede eliminar gran parte de la droga. El beneficio del lavado gástrico o la emesis variarán según el tiempo transcurrido desde la ingestión del fármaco. Deberán aplicarse medidas generales de apoyo prestando particular atención al mantenimiento de una diuresis adecuada.
La naloxona puede revertir los efectos sedativos de la sobredosis de valproato sobre el SNC.
Debido a que la naloxona teóricamente también podría revertir los efectos antiepilépticos del valproato, deberá emplearse con precaución en pacientes con epilepsia.

DOSIFICACIΣN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN
VALCOTE ER es un producto de liberación controlada para administración oral una vez al día.
Las tabletas de VALCOTE ER deben ingerirse enteras, sin masticar.
Manía: Las tabletas de VALCOTE ER se administran por vía oral. La dosis inicial recomendada es de 25 mg/kg/día administrada una vez al día. Esta dosis deberá aumentarse tan rápidamente como sea posible hasta alcanzar la menor dosis terapéutica que produzca el efecto clínico deseado o el rango de concentraciones plasmáticas deseadas. En un estudio clínico controlado contra placebo en manía aguda o tipo mixto, los pacientes se dosificaron hasta llegar a una respuesta clínica, con concentraciones plasmáticas valle de entre 85 y 125 mcg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día. No hay evidencias disponibles de estudios controlados que orienten al médico en el manejo a más largo plazo de un paciente que mejore durante el tratamiento con VALCOTE ER de un episodio maníaco agudo. Si bien existe consenso de que el tratamiento farmacológico más allá de una respuesta aguda resulta deseable, tanto para el mantenimiento de la dosis inicial como para la prevención de nuevos episodios maníacos, no se han obtenido datos en forma sistemática que avalen los beneficios de VALCOTE ER en tales tratamientos durante períodos más largos (es decir, más allá de 3 semanas).
Epilepsia: Divalproato de sodio está indicado como monoterapia y como terapia adyuvante en las crisis parciales complejas (CPC) y en crisis de ausencia simple y compleja en adultos y pacientes pediátricos de 10 años o más.
Como la dosificación de divalproato de sodio se titula en forma ascendente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones e Interacciones medicamentosas).
Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 o más años de edad
• Monoterapia (terapia inicial): Divalproato de sodio no ha sido estudiado como terapia inicial. El tratamiento debe iniciarse con dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ser incrementada de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Generalmente dicha respuesta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si no se logra una respuesta óptima, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro de los niveles aceptados en general (50 a 100 mcg/mL). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato en dosis superiores a 60 mg/kg/día.
La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones plasmáticas totales de valproato superiores a 110 mcg/mL en mujeres y 135 mcg/mL en hombres. El beneficio de un mejor control de las crisis con mayores dosis debe ser evaluado en contraposición a la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.
• Cambio a monoterapia: Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis de 10-15 mg/kg/día. La dosis deberá ser aumentada de 5 a 10 mg/kg/semana para alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente esta se alcanza con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si dicha respuesta no se alcanza, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50-100 mcg/mL). No pueden hacerse recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato para su uso en dosis mayores a 60 mg/kg/día. La dosificación de las drogas antiepilépticas concomitantes (AED) puede reducirse habitualmente en aproximadamente un 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comienzo del tratamiento con Divalproato sódico o demorarse por una a dos semanas si se sospecha la ocurrencia de crisis como consecuencia de la misma. La velocidad y duración de la suspensión de la droga antiepiléptica concomitante puede ser altamente variable, y los pacientes serán rigurosamente monitoreados durante este período debido al posible aumento de frecuencia de las crisis.
• Tratamiento adyuvante: Divalproato de sodio puede agregarse al régimen en dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosificación puede aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana hasta alcanzar una respuesta clínica óptima. Habitualmente dicha respuesta se logra con dosis diarias inferiores a 60 mg/kg/día. Si el resultado no se alcanzara, deberán medirse los niveles plasmáticos para determinar si están o no dentro del rango terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/mL). No puede hacerse ninguna recomendación acerca de la seguridad del valproato en dosis mayores a 60 mg/kg/día.
En un estudio de tratamiento adyuvante para CPC, en el cual los pacientes recibían carbamazepina o fenitoína agregados al divalproato de sodio, no fue necesario realizar ajustes de la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, dado que el divalproato de sodio puede interactuar con éstos u otras drogas antiepilépticas administradas concomitantemente, así como con otras drogas (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de las drogas antiepilépticas concomitantes durante la primera fase del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas).
Crisis de ausencia simples y complejas para adultos y niños de 10 años o más: La dosis inicial recomendada es de 15 mg/kg/día, aumentando a intervalos de una semana entre 5 y 10 mg/kg/día hasta que puedan controlarse las crisis o los efectos adversos impidan posteriores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.
No se ha establecido una correlación válida entre la dosis diaria, las concentraciones séricas y el efecto terapéutico. Sin embargo, las concentraciones séricas de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia oscilarán entre 50 y 100 mcg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas menores o mayores (ver Farmacología clínica).
Como la dosificación de divalproato de sodio es titulada en forma ascendente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden verse afectadas (ver Precauciones).
Las medicaciones antiepilépticas no deberán suspenderse en forma abrupta en pacientes que reciben la droga para prevenir crisis más graves, debido a la posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia y riesgo de muerte consiguientes.
Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es de 500 mg una vez por día durante 1 semana, aumentándola luego a 1 g una vez al día. Si bien sólo se han evaluado dosis de 1g de VALCOTE ER una vez al día en pacientes con migraña, el rango posológico efectivo de VALCOTE Tabletas de cubierta entérica en dichos pacientes es de 500 mg a 1 g. por día. Al igual que con otros productos a base de valproato, las dosis de VALCOTE ER deberán ser individualizadas y podrán requerirse ajustes posológicos. Las tabletas de VALCOTE ER no son bioequivalentes a los tabletas de VALCOTE Cubierta entérica (ver Farmacología clínica, Farmacocinética). En caso de que un paciente requiriera ajustes de dosis inferiores a las concentraciones disponibles de VALCOTE ER deberá considerarse la administración de VALCOTE Tabletas de 125 y 250 mg (liberación no controlada).
Conversión a divalproato de sodio de liberación controlada: En pacientes adultos y niños de 10 años o más con epilepsia, que recibían previamente divalproato de sodio, el divalproato de sodio de liberación controlada deberá ser administrado una vez por día utilizando 8 a 20% más que la dosis diaria total de divalproato de sodio (ver Tabla de conversión de dosis).
Para los pacientes a quienes la dosis diaria total de divalproato de sodio no pueda ser directamente convertida al divalproato de sodio de liberación controlada, se deberá considerar la opinión del médico para aumentar la dosis diaria total de divalproato de sodio del paciente a la dosis mayor próxima antes de convertir a la dosis diaria total. No hay datos suficientes para permitir una recomendación de un factor de conversión para pacientes con dosis de divalproato de sodio mayor a 3125 mg/día.
Tabla de conversión de dosis

Divalproato de sodio - Dosis diaria total (mg)

Divalproato de sodio de liberación controlada (mg)

500* - 625

750

750* - 875

1000

1000* - 1125

1250

1250 – 1375

1500

1500 – 1625

1750

1750

2000

1875 – 2000

2250

2125 – 2250

2500

2375

2750

2500 – 2750

3000

2875

3250

3000 – 3125

3500


* Estas dosis totales diarias de divalproato de sodio no pueden ser convertidas directamente a una dosis diaria total en 8 a 20% mayor de divalproato de sodio de liberación controlada debido a que las concentraciones de dosis de DSLP requeridas no están disponibles. Se deberá dejar a consideración del médico el aumento de la dosis diaria de divalproato de sodio a la siguiente dosis más alta antes de convertir a la dosis diaria total apropiada de divalproato de sodio de liberación controlada.
Las concentraciones plasmáticas Cmin. de divalproato de sodio de liberación controlada son equivalentes al divalproato de sodio pero pueden variar con los pacientes luego de la conversión. Si no se lograra una respuesta clínica satisfactoria se deberán medir niveles plasmáticos para determinar si estos se encuentran o no dentro del riesgo terapéutico usualmente aceptado (50 a 100 mcg/ml).
Recomendaciones posológicas generales
• Posología en pacientes geriátricos: Debido a una disminución en el clearance de la fracción libre de valproato y a una posible mayor susceptibilidad a la somnolencia en ancianos, las dosis iniciales en pacientes geriátricos deberán reducirse. Las dosis iniciales inferiores a 250 mg en ancianos sólo podrán alcanzarse con el uso de otras presentaciones de divalproato de sodio. La dosificación deberá ir aumentándose en forma más paulatina, con monitoreo periódico de la ingesta de alimentos y de agua, deshidratación, somnolencia y otros episodios adversos. Deberá considerarse la reducción de la dosis o la suspensión de valproato en pacientes con ingesta deficiente de líquidos o alimentos y en pacientes con excesiva somnolencia.
La dosis terapéutica definitiva deberá alcanzarse en base a la respuesta clínica y tolerancia del paciente (ver Advertencias).
• Episodios adversos relacionados a la dosis: La incidencia de episodios adversos (particularmente elevación de las enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente con concentraciones totales de valproato =110 mcg/mL en mujeres o =135 mcg/mL en hombres (ver Precauciones). Deberá evaluarse el beneficio de un mayor efecto terapéutico con dosis más altas frente a la posibilidad de una mayor incidencia de las reacciones adversas.
• Irritación gastrointestinal: Los pacientes que sufren de irritación GI podrán beneficiarse con la administración de la medicación con las comidas o con una dosis inicial más baja de VALCOTE Tabletas de cubierta entérica.
• Cumplimiento: El paciente deberá tomar VALCOTE ER todos los días según la indicación del médico. Si se olvidara de tomar una tableta, deberá hacerlo tan pronto como le sea posible, salvo que sea casi la hora de la próxima dosis. Si se salteara una dosis, no deberá duplicar la siguiente.

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

PRESENTACIΣN
PRESENTACIONES: Envases conteniendo 1, 2, 20, 30, 50, 100 y 500 tabletas de liberación controlada.
Mantener alejado del alcance de los niños.

Importado por:
ABBOTT LABORATORIOS S.A.
Av. Brasil 2730, Lima 21-Perú
Para mayor información llamar al
Telf.: 219-3300 o al 0-800-1-7235