NOVARTIS BIOSCIENCES PERU S.A.
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EXELON
Parche transdérmico

RIVASTIGMINA


COMPOSICIÓN
COMPOSICIÓN Y FORMA FARMACÉUTICA
Cada PARCHE de 5 cm2 contiene 9 mg de rivastigmina base; tasa de liberación in vivo de 4,6 mg/24 horas. Exc. c.s.p.
Cada PARCHE de 10 cm2 contiene 18 mg de rivastigmina base; tasa de liberación in vivo de 9,5 mg/24 horas. Exc. c.s.p.
Parche transdérmico.
Cada parche es delgado, de tipo matricial y consta de tres láminas.
El exterior de la lámina de recubrimiento es beige y está rotulado como sigue, según la dosis del parche:
• «EXELON® parche 5» y «AMCX».
• «EXELON® parche 10» y «BHDI».
Puede que algunas dosis farmacéuticas no estén disponibles en todos los países.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

FARMACODINAMIA: Los cambios patológicos asociados a las demencias, como la enfermedad de Alzheimer, afectan las vías neuronales colinérgicas que se extienden desde el prosencéfalo hasta la corteza cerebral y el hipocampo. Estas vías guardan relación con la atención, el aprendizaje y la memoria, y con otros procesos cognitivos. La rivastigmina, un inhibidor cerebroselectivo de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa de la clase del carbamato, facilita la neurotransmisión colinérgica mediante la ralentización de la degradación de la acetilcolina liberada por las neuronas colinérgicas funcionalmente activas. Los estudios en animales indican que la rivastigmina aumenta selectivamente la disponibilidad de acetilcolina en la corteza y el hipocampo. Por consiguiente, EXELON® puede mejorar los déficits cognitivos que se asocian con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson por vía colinérgica. Además, existen indicios de que la inhibición de la colinesterasa podría ralentizar la formación de fragmentos amiloidógenos de la proteína precursora del amiloide B y, por ende, de las placas amiloides, que son una de las principales características patológicas de la enfermedad de Alzheimer.
La rivastigmina interactúa con sus enzimas diana y forma un complejo unido covalentemente que las inactiva de forma pasajera. En los varones jóvenes sanos, una dosis oral de 3,0 mg disminuye la actividad de la acetilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo en aproximadamente un 40 % en la hora y media que sigue a la administración. La actividad de la enzima regresa a su nivel inicial cerca de 9 horas después de producido el efecto inhibitorio máximo. En los voluntarios jóvenes sanos, la actividad butirilcolinesterásica en el líquido cefalorraquídeo se inhibía temporalmente y al cabo de unas 3,6 horas, ya no se diferenciaba de la inicial. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la inhibición de la acetilcolinesterasa por parte de la. rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo resultó proporcional a la dosis hasta los 6 mg dos veces al día, que fue la mayor dosis estudiada. La inhibición de la actividad butirilcolinesterásica por parte de la rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo de los pacientes con enfermedad de Alzheimer era equiparable a la de la acetilcolinesterasa, observándose una variación de más del 60 % con respecto al inicio tras la administración de 6 mg dos veces al día. El efecto de la rivastigmina sobre la actividad de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa se mantenía después de 12 meses de administración, que fue el mayor tiempo estudiado. Se encontraron correlaciones estadísticamente significativas entre el grado de inhibición de la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa por parte de la rivastigmina en el líquido cefalorraquídeo y las variaciones en una variable compuesta de actividad cognitiva en los pacientes con enfermedad de Alzheimer; no obstante, únicamente la inhibición de la butirilcolinesterasa en el líquido cefalorraquídeo se correlacionaba de manera significativa y sistemática con mejorías en las pruebas secundarias de rapidez, atención y memoria.
Estudios clínicos en la demencia de Alzheimer: Se comprobó la eficacia de los parches de EXELON® en los pacientes con demencia de Alzheimer en un estudio de 24 semanas de duración con doble enmascaramiento y en la fase de extensión del mismo sin enmascaramiento. Los pacientes que participaron en dicho estudio obtuvieron una puntuación de entre 10 y 20 en el miniexamen cognoscitivo (MMSE). Se determinó la eficacia con instrumentos independientes que permitieron evaluar esferas específicas a intervalos periódicos durante el período terapéutico de 24 semanas. Dichos instrumentos fueron: la subescala cognitiva de la escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer o ADAS-Cog (medida de la capacidad intelectual basada en el desempeño), la escala CGIC del ADCS (ADCS-CGIC: evaluación global completa del paciente por parte del médico; incluye la opinión del cuidador) y las ADL del ADCS (ADCS-ADL: actividades cotidianas puntuadas por el cuidador, como el aseo personal, la alimentación, vestirse, las tareas domésticas, como el hacer las compras, la retención de la capacidad para orientarse con respecto al entorno y la participación en actividades relacionadas con el presupuesto familiar). Los resultados de los tres instrumentos de evaluación en el período de 24 semanas se resumen en la tabla 3.

Tabla 3

Población IT + UOD

EXELON®
parche 10

N = 251

EXELON®
parche 20
N = 264

EXELON®
cápsulas
12 mg/día

N = 256

Placebo


N = 282

ADAS-cog

 

(n=248)

(n=262)

(n=253)

(n=281)

Media inicial ± DE

27,0±10,3

27,4±9,7

27,9±9,4

28,6±9,9

Cambio medio a la semana 24 (DE

-0,6 ( 6,4

-1,6 (6,5

-0,6 ( 6,2

1,0 (6,8

Valor de p frente al placebo

0,005*1

<0,001*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

(n=248)

(n=260)

(n=253)

(n=278)

Puntuación media ± DE

3,9±1,20

4,0±1,27

3,9±1,25

4,2±1,26

Valor de p frente al placebo

0,010*2

0,0542

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

(n=247)

(n=263)

(n=254)

(n=281)

Media inicial ±DE

50,1±16,3

47,6±5,7

49,3±15,8

49,2±16,0

Cambio medio a la semana 24 ± DE

-0,1±9,1

0,0±11,6

-0,5±9,5

-2,3±9,4

Valor de p frente al placebo

0,013*1

0,017*1

0,039*1

 

* p£0,05 frente al placebo.
IT: Intención ele tratar; UOD: última observación disponible.
1 Basado en un ANCOVA, con el tratamiento y el país como factores y el valor inicial como covariable. Las cifras negativas de la ADAS-Cog indican una mejoría. Las cifras positivas de las ADCS-ADL indican una mejoría.
2 Basado en el examen CMH (examen de Van Elteren) con bloques por país. Las puntuaciones de ADCS-CGIC < 4 indican una mejoría.
En la tabla 4, se suministran los resultados del estudio de 24 semanas obtenidos en los pacientes que respondieron clínicamente al tratamiento. La mejoría clínicamente importante se definió a priori como un progreso de 4 puntos como mínimo en la escala ADAS-cog y ningún deterioro en la ADCS-CGIC ni en las ADCS-ADL.

Tabla 4

 

Pacientes cuya respuesta fue clínicamente
significativa (%)

 

Parche 10 de EXELON®

Parche 20 de EXELON®

Cápsulas de EXELON®
12 mg/día

Placebo

Progreso de 4 puntos como mínimo en la ADAS-Cog y ningún deterioro en la ADCS-CGIC ni en las ADCS-ADL.

17,4*

20,2**

19,0**

10,5

*p<0,05, **p<0,01 frente al placebo.
Demencia asociada con la enfermedad de Parkinson: La eficacia y la inocuidad de las cápsulas de rivastigmina se ha comprobado en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson, pero no se ha hecho ningún estudio con los parches de EXELON®.
Los resultados del modelo farmacocinético de un estudio que se llevó a cabo con parches de EXELON® en pacientes con enfermedad de Alzheimer indicaron que la exposición diaria total (AUC) del parche 10 de EXELON® es aproximadamente equivalente a la que se logra con la dosis de 6 mg administrada en cápsulas dos veces al día. Esta última fue la mayor dosis utilizada en los pacientes con demencia debida a la enfermedad de Parkinson. La dosis media diaria de mantenimiento en cápsulas que resultó más eficaz que el placebo en las escalas ADAS-Cog y CGIC-ADCS fue de 8,7 mg de rivastigmina. Estos indicios avalan el uso de los parches de EXELON® en pacientes con demencia asociada con la enfermedad de Parkinson.
FARMACOCINÉTICA
Absorción: La rivastigmina de los parches de EXELON® se absorbe lentamente. Después de administrar la primera dosis, las concentraciones de principio activo en el plasma se detectan con un retraso de entre media hora y una hora. Luego, las concentraciones plasmáticas aumentan paulatinamente hasta alcanzar su valor máximo normalmente después de 8 horas, pero con frecuencia después de entre 10 y 16 horas. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas descienden suavemente a lo largo del período de aplicación de 24 horas. Con la administración repetida (en el estado estacionario), justo después de reemplazar el parche anterior por uno nuevo, las concentraciones plasmáticas descienden de forma lenta durante unos 40 minutos en promedio, hasta que la velocidad de absorción del principio activo liberado por el nuevo parche supera a la de eliminación, momento en que dichas concentraciones aumentan nuevamente hasta alcanzar un nuevo máximo en torno a las 8 horas. En el estado estacionario, las concentraciones mínimas son aproximadamente la mitad (el 50%) de las cifras máximas, contrariamente a lo que sucede en la administración oral, en que las concentraciones decaen hasta ser prácticamente indetectables en el intervalo entre dos tomas (véase la figura 1). Se observa el mismo curso de concentraciones plasmáticas con todos los parches (tamaños) investigados de EXELON® (parches de 5 a 20). La exposición a rivastigmina (Cmáx. y AUC), si bien es menos pronunciada que con la formulación oral, aumenta de forma más que proporcional a la dosis conforme se utilizan parches de mayor tamaño. Con la aplicación sucesiva de parches de mayor tamaño (de 5 a 20), el aumento relativo del AUC de rivastigmina (con respecto a la dosis inferior del parche 5) resultaba unas 2,6, 4,9 y 7,8 veces mayor con los parches de 10, 15 y 20, respectivamente. El índice de fluctuación (FI), que es una medida de la diferencia relativa entre las concentraciones máximas y las concentraciones mínimas ([Cmáx.-Cmín.]/Cavg), variaba entre 0,57 y 0,77 con un parche, de modo que la fluctuación entre las concentraciones máxima y mínima es mucho menor que la que se observa con la formulación oral (FI = de 3,96 a 6,24). A juzgar por el modelo de compartimentos, el parche 20 de EXELON® suministra una exposición (AUC24h) al paciente típico equivalente a la de una dosis oral de 9 a 10 mg dos veces al día (es decir, 18 a 20 mg/día), mientras que el parche de 10 proporciona una exposición equivalente a la de una dosis oral de alrededor de 6 mg dos veces al día (es decir, 12 mg/día).

Figura 1. Concentraciones plasmáticas de rivastigmina después de la aplicación dérmica del parche durante 24 horas (diagrama superior) o de la administración de cápsulas dos veces al día por vía oral (diagrama inferior)




En un estudio de administración de dosis únicas en que el parche se comparó directamente con la cápsula, la variabilidad interindividual de las magnitudes farmacocinéticas de rivastigmina (normalizada en: dosis/kg de peso corporal) fue del 43% (Cmáx.) y del 49% (AUC0-24h) con el parche, frente a 74 % y 103 %, respectivamente, con la cápsula oral. En un estudio de administración repetida en el estado estacionario en pacientes con demencia de Alzheimer se observó asimismo una menor variabilidad interindividual de las magnitudes farmacocinéticas de rivastigmina con el parche que con la cápsula oral. La variabilidad interindividual fue como máximo del 45% (Cmáx.) y el 43% (AUC0-24h) con el parche, y del 71% y 73%, respectivamente, con la forma oral.
En los pacientes con demencia de Alzheimer, la exposición farmacológica (a la rivastigmina y al metabolito NAP226-90) en el estado estacionario se correlaciona con el peso corporal. Tomando como referencia un paciente de 65 kg de peso, las concentraciones de rivastigmina en el estado estacionario de un paciente de 35 kg serán aproximadamente del doble y las de un paciente de 100 kg aproximadamente iguales a la mitad. El efecto del peso corporal sobre la exposición farmacológica exige prestar una atención especial a la hora de aumentar la dosis en pacientes de peso reducido (ver Posología y administración).
La rivastigmina se libera adecuadamente del parche transdérmico en el plazo de 24 horas de aplicación dérmica; se libera del sistema aproximadamente el 50% de la carga de fármaco.
La exposición (AUC8) a la rivastigmina (y al metabolito NAP266-90) es máxima cuando se aplica el parche en la parte superior de la espalda, el pecho o el brazo. Llegado el caso de que no fuera posible aplicar el parche en alguno de esos tres sitios, todavía se puede aplicar sobre el abdomen o el muslo, aunque el médico debe tener presente que la exposición plasmática a la rivastigmina asociada con dichos sitios es entre un 20 y un 30% menor.
No se apreció ninguna acumulación importante de rivastigmina o del metabolito NAP226-90 en el plasma de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, salvo que las concentraciones plasmáticas del segundo día eran mayores que las del primero con los parches.
Distribución: La rivastigmina se une moderadamente a proteínas plasmáticas (en aproximadamente un 40%). Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y tiene un volumen aparente de distribución de entre 1,8 y 2,7 1/kg.
Metabolismo: La rivastigmina se metaboliza de forma rápida y extensa con una semivida de eliminación aparente en el plasma aproximadamente igual a 3,4 horas tras la retirada de un parche. La eliminación se ve constreñida por la velocidad de absorción (cinética flip-flop), lo cual explica la mayor semivida que se logra con la aplicación del parche (t½ de 3,4 h) que con la administración oral o intravenosa (t½de 1,4 a 1,7 h). El fármaco se transforma principalmente en el metabolito descarbamilado mediante una reacción de hidrólisis catalizada por la colinesterasa. Dicho metabolito produce una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa in vitro (< 10%). Los estudios realizados in vitro y con animales indican que las principales isoformas del citocromo P450 desempeñan un papel mínimo en la biotransformación de la rivastigmina. La depuración (clearance) total plasmática de rivastigmina fue de unos 130 litros/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y de 70 litros/h tras una dosis intravenosa de 2,7 mg, lo cual es coherente con una farmacocinética de rivastigmina no lineal y sobreproporcional debido a la saturación de su eliminación.
La razón de AUC8 entre el metabolito y el compuesto original fue de 0,7 con el parche y de 3,5 con la administración oral, lo cual revela que la transformación metabólica es mucho menor con el tratamiento dérmico. Se forma una cantidad menor de NAP226-90 tras la aplicación de un parche, presuntamente debida a la falta de metabolismo presistémico (primer paso por el hígado).
Eliminación: Se detectan cantidades ínfimas de rivastigmina inalterada en la orina; la excreción renal de metabolitos es la vía de eliminación principal. Tras la administración de 14C-rivastigmina, la eliminación renal durante 24 horas es rápida y prácticamente completa (> 90%). Menos del 1% de la dosis administrada se excreta en las heces.
Ancianos: La edad no afectó la exposición a la rivastigmina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer tratados con parches de EXELON®.
Pacientes con insuficiencia hepática: No se realizó ningún estudio con parches de EXELON® en individuos aquejados de insuficiencia hepática. Tras la administración oral, la Cmáx. y el AUC de rivastigmina fueron un 60% superior y más de dos veces mayores, respectivamente, en los individuos con insuficiencia hepática leve o moderada que en los individuos sanos.
Pacientes con insuficiencia renal: No se realizó ningún estudio con parches de EXELON® en individuos con insuficiencia renal. Tras la administración oral, la Cmáx. y el AUC de rivastigmina fueron más de dos veces mayores, respectivamente, en los pacientes con Alzheimer e insuficiencia renal moderada que en los individuos sanos; no obstante, no se apreciaron cambios en la Cmáx. ni en el AUC de rivastigmina en los pacientes con Alzheimer e insuficiencia renal grave.
DATOS DE TOXICIDAD PRECLÍNICA
Toxicidad aguda: En los ratones, se han estimado valores de dosis letal media (LD50) de 5,6 mg de base/kg en los machos y de 13,8 mg de base/kg en las hembras. En las ratas, dichos valores fueron de 8,1 mg de base/kg en los machos y de 13,8 mg de base/kg en las hembras.
Toxicidad tras dosis repetidas: Los estudios de toxicidad tras dosis repetidas por vía oral o tópica efectuados en ratones, ratas, conejos, perros y cerdos Minipig revelaron solamente los efectos asociados con una actividad farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en órganos afectados. En los estudios con animales, la administración oral y tópica fue limitada debido a la sensibilidad de los modelos animales utilizados.
Mutagenia: La rivastigmina careció de poder mutágeno en los ensayos de mutación génica, daños primarios en el ADN y aberraciones cromosómicas in vivo. En los ensayos de aberraciones cromosómicas in vitro se observó un ligero aumento del número de células portadoras de aberraciones cromosómicas cuando se utilizaron concentraciones muy altas. Sin embargo, como no se observaron indicios de actividad clastógena en la prueba más importante de daño cromosómico in vivo, es bastante probable que los resultados observados in vitro fueran falsos positivos.
Carcinogenia: No se hallaron signos de carcinogenia en los estudios de administración oral y tópica efectuados en ratones, ni en un estudio de administración oral con la máxima dosis tolerada en ratas. La exposición a la rivastigmina y sus metabolitos fue aproximadamente equivalente a la que se observa en los seres humanos que reciben las dosis más elevadas de rivastigmina en cápsulas o parches.
Toxicidad en el sistema reproductor
Los estudios por vía oral en ratas y conejas grávidas con dosis de hasta 2,3 mg de base/kg/día no arrojaron indicios de que la rivastigmina sea teratógena. Tampoco hubo indicios de que la rivastigmina ejerza efectos tóxicos en la fertilidad, la función reproductora ni en el crecimiento o desarrollo, tanto en el útero como en el período posnatal, en dosis de hasta 1,1 mg de base/kg/día. No se han llevado a cabo estudios dérmicos específicos en hembras preñadas de animales.
Toxicidad dérmica: Los parches de rivastigmina no fueron fototóxicos. En otros estudios de toxicidad dérmica, se apreció un leve efecto irritante en la piel de los animales de laboratorio, también en los testigos. Ello podría indicar que los parches de EXELON® tienen la capacidad de inducir un eritema leve en los pacientes.



INDICACIONES
INDICACIONES: Tratamiento de pacientes con demencia leve o moderadamente grave de tipo Alzheimer, también denominada «probable enfermedad de Alzheimer» o «enfermedad de Alzheimer».
Tratamiento de pacientes con demencia leve o moderadamente grave asociada con la enfermedad de Parkinson.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS
CONTRAINDICACIONES: El uso de EXELON® está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rivastigmina, a otros derivados del carbamato o a componentes de la formulación (ver Excipientes).

PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS ESPECIALES
ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE USO: La incidencia y la intensidad de los acontecimientos adversos normalmente aumentan cuando se incrementa la dosis, especialmente cuando se modifica la posología. Si el tratamiento se interrumpe más de varios días, debe reanudarse con el parche 5 de EXELON®.
Al iniciar un tratamiento o aumentar la dosis, es posible que surjan trastornos gastrointestinales, como náuseas o vómitos. Dichos trastornos probablemente remitirán al reducir la dosis. En otros casos, tal vez deba interrumpirse el tratamiento con EXELON® (ver Reacciones adversas).
Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso si reciben inhibidores de la colinesterasa, como la rivastigmina. Se debe controlar el peso de los pacientes durante el tratamiento con parches de EXELON®.
Como en el caso de otras sustancias colinérgicas, se ha de tener cuidado a la hora de prescribir los parches de EXELON® a:
• Pacientes afectos de un síndrome de disfunción sinusal o de trastornos de la conducción cardíaca (p. ej.: bloqueo sinoauricular o auriculoventricular) (ver Reacciones adversas).
• Pacientes que padecen úlceras duodenales o gástricas activas o que son susceptibles de padecerlas debido a un posible aumento de las secreciones de ácido gástrico.
• Pacientes susceptibles de padecer convulsiones u obstrucción urinaria debido a que los colicomiméticos pueden inducir o agravar dichos trastornos.
• Pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.
Como otros colinomiméticos, la rivastigmina puede agudizar los síntomas extrapiramidales. En pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson que recibían tratamiento con cápsulas de EXELON®, se ha observado un recrudecimiento de los síntomas parkinsonianos, especialmente de los temblores. Tales acontecimientos adversos también pueden sobrevenir con los parches de EXELON®, sobre todo con los parches de EXELON® 15 y 20, que proporcionan una mayor exposición (AUC) que las cápsulas de 6 mg de EXELON® administradas dos veces al día.
Poblaciones especiales:
• Los pacientes de peso corporal inferior a 50 kg pueden experimentar más acontecimientos adversos y, por este motivo, pueden ser más propensos a abandonar el tratamiento. Se ha de ejercer una especial cautela a la hora de aumentar la dosis por arriba de la dosis de mantenimiento recomendada del parche 10 de EXELON® en dichos pacientes.
• Insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente significativa pueden padecer más acontecimientos adversos. Se ha de ejercer una especial cautela a la hora de aumentar la dosis por arriba de la dosis de mantenimiento recomendada del parche 10 de EXELON® en dichos pacientes (ver Farmacocinética).

EFECTOS ADVERSOS

REACCIONES ADVERSAS: La incidencia global de acontecimientos adversos en los pacientes tratados con el parche 10 de EXELON® fue inferior a la tasa de episodios que se registraron entre los qué recibieron las cápsulas de EXELON®. Las náuseas y los vómitos fueron los acontecimientos adversos observados con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con el principio activo y sobrevenían con una frecuencia similar en los grupos que recibieron las cápsulas o los parches 20 de EXELON®. No obstante, los porcentajes de ambos acontecimientos eran sustancialmente inferiores en el grupo del parche 10 de EXELON®.
Las reacciones adversas referidas con mayor frecuencia son las gastrointestinales, como las náuseas (el 38%) y los vómitos (el 23%), especialmente durante el reajuste posológico.
La tabla 1 ilustra las reacciones adversas registradas en los 594 pacientes con demencia de Alzheimer que recibieron tratamiento con parches de EXELON® (desde los parches de 5 a los parches de 20) en un estudio clínico específico, controlado con placebo y principio activo en diseño de doble enmascaramiento, de 24 semanas de duración.

Tabla 1. Las reacciones adversas se han ordenado por orden de frecuencia, primero las más frecuentes y luego las menos frecuentes, aplicando la siguiente convención:
Muy frecuentes (=1/10); frecuentes (=1/100, <1/10); infrecuentes (= 1/1 000, < 1/100)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes:

Anorexia, disminución del apetito.

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes:

Ansiedad o angustia, depresión, insomnio.

Infrecuentes:

Agitación, delirio, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes:

Mareo, cefalea.

Infrecuentes:

Accidente cerebrovascular, síncope, somnolencia.

Trastornos cardíacos

Infrecuentes:

Arritmia cardíaca (p. ej.: bradicardia, extrasístole supraventricular).

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes:

Vómitos, náuseas.

Frecuentes:

Diarrea, dispepsia, abdominalgia.

Infrecuentes:

Úlcera gástrica, hemorragia gastrointestinal (p. ej.: duodenitis hemorrágica).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Infrecuentes:

Hiperhidrosis.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de la administración

Frecuentes:

Eritema, pruritis o edema en el sitio de la aplicación, fatiga, astenia.

Infrecuentes:

Dermatitis de contacto, malestar general.

Pruebas complementarias

Frecuentes:

Disminución de peso.

Las reacciones adversas siguientes se han observado solamente con las cápsulas de EXELON®, pero no en los estudios clínicos de los parches de EXELON®: infección urinaria, hipertensión, pancreatitis leve y vómitos intensos asociados con ruptura esofágica (muy raras); convulsiones, angina de pecho, úlceras duodenales y exantemas (raras), anomalías en las pruebas de la función hepática y caídas accidentales (infrecuentes); temblor, confusión (frecuentes).
La tabla 2 recoge los acontecimientos adversos observados en los pacientes con demencia de Alzheimer del estudio clínico específico de 24 semanas de duración (con una frecuencia igual o superior al 2 % en todos los grupos de parches de EXELON®).

Tabla 2

Acontecimientos adversos (AA) en pacientes aquejados de demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer (≥ 2% en todos los grupos de parches de EXELON®)

Grupo tratado con el parche 10
n (%)

Grupo tratado con el parche 20
n (%)

EXELON® en cápsulas 12 mg/día
n (%)

Placebo

Todos los grupos tratados con parches de EXELON®

Total de pacientes estudiados
Total de pacientes aquejados de AA

291
147 (50,5)

303
200 (66,0)

294
186 (63,3)

302
139 (46,0)

594
347 (58,4)

Náuseas

21 (7,2)

64 (21,1)

68 (23,1)

15 (5,0)

85 (14,3)

Vómitos

18 (6,2)

57 (18,8)

50 (17,0)

10 (3,3)

75 (12,6)

Diarrea

18 (6,2)

31 (10,2)

16(5,4)

10 (3,3)

49 (8,2)

Disminución de peso

8 (2,7)

23 (7,6)

16 (5,4)

4 (1,3)

31 (5,2)

Mareos

7 (2,4)

21 (6,9)

22 (7,5)

7 (2,3)

28 (4,7)

Disminución del apetito

2 (0,7)

15 (5,0)

12 (4,1)

3 (1,0)

17 (2,9)

Cefalea

10 (3,4)

13 (4,3)

18 (6,1)

5 (1,7)

23 (3,9)

Anorexia

7 (2,4)

12 (4,0)

14 (4,8)

3 (1,0)

19 (3,2)

Depresión

11 (3,8)

12 (4,0)

13 (4,4)

4 (1,3)

23 (3,9)

Insomnio

4 (1,4)

12 (4,0)

6 (2,0)

6 (2,0)

16 (2,7)

Dolor abdominal

7 (2,4)

11 (3,6)

4 (1,4)

2 (0,7)

18 (3,0)

Astenia

5 (1,7)

9 (3,0)

17 (5,8)

3 (1,0)

14 (2,4)

Ansiedad

9 (3,1)

8 (2,6)

5 (1,7)

4 (1,3)

17 (2,9)

Fatiga

5 (1,7)

7 (2,3)

2 (0,7)

4 (1,3)

12 (2,0)

Irritación de la piel: Cuando se observaba irritación de la piel, era casi siempre leve y solamente fue intensa en menos del 2,2 % de los pacientes que recibieron los parches de EXELON® o menos del 1 % de los pacientes que recibieron los parches de placebo.


INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
INTERACCIONES: No se han realizado estudios de interacción específica con los parches de EXELON®.
La hidrólisis por medio de esterasas es la principal vía de transformación metabólica de la rivastigmina. Las principales isoformas del citocromo P450 apenas metabolizan el principio activo; por consiguiente, no cabe esperar que ocurran interacciones farmacocinéticas con otros sustratos farmacológicos de dichas enzimas.
En los estudios con voluntarios sanos no se han detectado interacciones farmacocinéticas entre la rivastigmina y la digoxina, la warfarina, el diazepam o la fluoxetina. La administración de rivastigmina no afecta al mayor tiempo de protrombina inducido por la warfarina. Tras la administración simultánea de digoxina y rivastigmina no se han observado efectos adversos en la conducción cardíaca.
La administración simultánea de rivastigmina y otros medicamentos de prescripción habitual, a saber, antiácidos, antieméticos, antidiabéticos, antihipertensivos de acción central, betabloqueantes, antagonistas del calcio, fármacos inótropos, antianginosos, antiinflamatorios no esteroideos, estrógenos, analgésicos, benzodiazepínicos y antihistamínicos, no se acompañó de una alteración de la cinética de rivastigmina, ni de un incremento del riesgo de aparición de efectos adversos clínicamente importantes.
En vista de sus efectos farmacodinámicos, la rivastigmina no debe administrarse simultáneamente con otros parasimpaticomiméticos y puede interferir la actividad de los fármacos anticolinérgicos.
Como inhibidor de la colinesterasa, la rivastigmina puede potenciar los efectos de los miorrelajantes de tipo succinilcolínico durante la anestesia.

INCOMPATIBILIDADES
Para evitar la interferencia con propiedades adhesivas del parche, no se debe aplicar ninguna crema, loción ni polvo en la zona cutánea donde se aplicará el parche transdérmico de EXELON®.

SOBREDOSIFICACIÓN
SOBREDOSIS
Síntomas: La mayoría de los casos de sobredosis fortuita no se acompañaron de manifestaciones clínicas y casi todos los pacientes concernidos continuaron con el tratamiento de rivastigmina. Los síntomas, si es que se manifestaban, podían ser náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión o alucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre la frecuencia cardíaca, también puede sobrevenir bradicardia o síncope.
Hubo un caso de ingestión de 46 mg, pero el paciente se recuperó por completo en el curso de 24 horas tras recibir un tratamiento farmacológico tradicional.
Actualmente, no se tienen antecedentes de sobredosis con los parches de EXELON®.
Tratamiento: En caso de sobredosis asintomática, como la rivastigmina tiene una semivida plasmática de unas 3,4 horas aproximadamente y dado que la inhibición de la acetilcolinesterasa dura unas 9 horas, se aconseja retirar de inmediato los parches de EXELON® y abstenerse de aplicar uno nuevo en las 24 horas siguientes. Si la sobredosis se acompaña de náuseas y vómitos intensos, se debe considerar la posibilidad de administrar antieméticos. Se administrará tratamiento sintomático si ocurren otros acontecimientos adversos, según proceda.
En caso de sobredosis masiva se puede usar atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg de sulfato de atropina intravenoso, que se puede modificar luego en función de la respuesta clínica. No se recomienda el uso de escopolamina como antídoto.

EMBARAZO Y LACTANCIA
Embarazo: La rivastigmina no fue teratógena en los estudios con animales. No obstante, aún no se ha confirmado la inocuidad de EXELON® en el embarazo humano y la rivastigmina debe administrarse a las mujeres encintas únicamente si el beneficio previsto justifica el posible riesgo para el feto.
Lactancia: Se ignora sí EXELON® pasa a la leche humana; las pacientes que reciben EXELON® no deben amamantar.

EFECTOS EN LA CAPACIDAD DE CONDUCIR Y MANIPULAR MAQUINARIA
EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR Y UTILIZAR MÁQUINAS: La enfermedad de Alzheimer puede causar un menoscabo gradual de la capacidad para conducir o utilizar máquinas. La rivastigmina puede inducir mareos y somnolencia, principalmente al inicio de un tratamiento o con el aumento de la dosis. Por consiguiente, el médico debe evaluar periódicamente si el paciente con demencia tratado con rivastigmina sigue en condiciones de conducir o manejar máquinas complejas.

DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA
POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN
Posología:

Parches

Dosis de rivastigmina base

Tasa de liberación de rivastigmina base en 24 horas in vivo

EXELON® Parche 5

9 mg

4,6 mg

EXELON® Parche 10

18 mg

9,5 mg

EXELON® Parche 15

27 mg

13,3 mg

EXELON® Parche 20

36 mg

17,4 mg


Dosis inicial: El tratamiento se inicia con un parche 5 de EXELON® una vez al día.
Al cabo de cuatro semanas de tratamiento como mínimo y si la dosis se tolera bien, se puede administrar el parche 10 de EXELON®, que contiene la dosis eficaz recomendada.
Dosis de mantenimiento: El parche 10 de EXELON® contiene la dosis de mantenimiento diaria recomendada que se administra el tiempo que sea necesario mientras proporcione un beneficio terapéutico al paciente.
• La reacción a la rivastigmina varía según el individuo; es posible que algunos pacientes obtengan mayores beneficios con dosis superiores. La administración posterior del parche 15 y luego del parche 20 de EXELON® dependerá siempre de la adecuada tolerabilidad de la dosis del parche anterior y se hará únicamente tras un período terapéutico mínimo de cuatro semanas con cada dosis farmacéutica.
• Si se observan reacciones adversas gastrointestinales o una agravación de los síntomas extrapiramidales existentes (p. ej.: temblores) se debe suspender momentáneamente el tratamiento hasta la desaparición de dichos efectos. Si el tratamiento con un parche se ha interrumpido unos pocos días se puede reanudar a la misma dosis. En caso contrario, se debe reanudar con el parche 5 de EXELON®.
• Si los efectos adversos persisten al reinstaurar el tratamiento, debe reducirse momentáneamente la dosis hasta la dosis anterior tolerada por el paciente.
Reemplazo de las cápsulas o de la solución oral: Las cápsulas o la solución oral de EXELON® pueden reemplazarse por los parches de EXELON® como se indica a continuación:
• El paciente que recibe una dosis de rivastigmina oral inferior a 6 mg al día puede recibir el parche 5 de EXELON®.
• El paciente que recibe una dosis de rivastigmina oral de entre 6 mg y 12 mg al día puede recibir directamente el parche 10 de EXELON®.
Se recomienda aplicar el primer parche de EXELON® al día siguiente de haber tomado la última dosis oral.
Forma de administración: Los parches transdérmicos de rivastigmina se deben aplicar una vez al día sobre la piel sana, sin vello, seca y limpia, en la parte superior o inferior de la espalda, en el brazo o en el pecho, en una zona que no roce la ropa ajustada. El parche no debe aplicarse sobre la piel enrojecida, irritada ni herida. Se recomienda cambiar el sitio de aplicación cada día para evitar problemas de irritación, aunque dos parches consecutivos se pueden aplicar sobre la misma parte anatómica.
Se debe presionar firmemente el parche hasta que sus bordes se hayan adherido bien. Los parches se pueden utilizar en cualquier situación de la vida diaria, incluso al bañarse o cuando hace calor.
Después de 24 horas hay que sustituir el parche por uno nuevo. Se colocará únicamente un solo parche a la vez. Los pacientes y cuidadores deben ser instruidos al respecto.
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver Farmamcocinética).
Niños y adolescentes (menores de 18 años): No se recomienda el uso pediátrico de rivastigmina.
Poblaciones especiales (ver Advertencias y precauciones especiales de uso).

ALMACENAMIENTO
CONSERVACIÓN: Véase el envase.
Los parches de EXELON® no deben utilizarse después de la fecha de caducidad («EXP») indicada en el envase.

USOS

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN
Importante: Debe colocarse un solo parche a la vez. Retire el parche de EXELON® del día anterior antes de aplicar uno nuevo. No corte el parche en trozos.
Lugar de aplicación del parche de EXELON®
• Aplique el parche en la parte superior o inferior de la espalda, en el brazo (por arriba del codo) o en el pecho. Evite los sitios en que el parche se pueda despegar por roce con la ropa ajustada.
Antes de aplicar el parche de EXELON®, asegúrese que su piel:




• Esté limpia y seca y no tenga vello.
• Esté libre de polvo, aceite, humectante o loción (que pueden evitar la adhesión adecuada del parche a la piel).
• No esté herida ni irritada ni tenga sarpullido.
• Cuando cambie de parche, aplique el nuevo parche en otra zona de la piel (por ejemplo, en una zona del lado derecho del cuerpo un día, y en una zona del lado izquierdo al día siguiente). No aplique un parche nuevo en la misma zona antes de haber dejado transcurrir una semana como mínimo.
Forma de aplicación del parche de EXELON®: El parche es un producto delgado, opaco y de plástico que se adhiere a la piel. Cada parche se acondiciona en un sobre sellado que lo protege hasta que usted decide utilizarlo. Abra el sobre y extraiga el parche solamente justo antes de ponérselo.
Cada parche se acondiciona en su propio sobre de protección sellado.

Usted debe abrir el sobre solamente cuando esté listo para aplicarse el parche.

Corte el sobre por la línea de puntos o la muesca y extraiga el parche.
Una membrana de protección recubre la parte adhesiva del parche.

Desprenda la mitad de la membrana, sin tocar la zona adhesiva.
Apoye el lado adhesivo del parche contra la parte superior o inferior de la espalda, el brazo (por arriba del codo) o el pecho y posteriormente desprenda la otra mitad de la membrana de protección.
Luego, presione firmemente el parche con la mano hasta que se adhieran bien los bordes.

Si le resulta útil, escriba sobre el parche de EXELON® (el día de la semana, por ejemplo) con un bolígrafo de punta fina.

El parche de EXELON® debe llevarse puesto continuamente hasta el momento de su reemplazo por uno nuevo. Es posible que usted quiera probar distintas zonas de aplicación del parche hasta encontrar las que le resulten más cómodas y donde el parche no roce la ropa.
Forma de retirar el parche de EXELON®: Tire suavemente del borde del parche hasta desprender el parche por completo.
Forma de desechar el parche de EXELON®: Una vez que ha despegado el parche, dóblelo por la mitad con los flancos pegajosos hacia dentro y presiónelos. Coloque el parche utilizado en su sobre original y elimínelo con cuidado fuera del alcance y de la vista de los niños. Lávese las manos con jabón y agua después de desechar el parche.
¿Puede llevar puesto el parche al bañarse, nadar o tomar sol?
• El baño, la natación o la ducha no deberían dañar el parche. Al nadar, póngaselo debajo del traje de baño. Asegúrese de que el parche no se despegue cuando realiza dichas actividades.
• No exponga el parche a ninguna fuente de calor externo (luz solar intensa, saunas, solarios) durante largos períodos.
¿Qué hacer si el parche se despega?
Si el parche se despega, aplíquese uno nuevo hasta que finalice el día y luego reemplácelo al día siguiente por otro en el horario habitual.
Nota: los parches de EXELON® deben conservarse fuera del alcance y de la vista de los niños.
Fabricante: Véase el envase.
Prospecto internacional.
Información publicada en: Septiembre de 2006.
® = Marca registrada.


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NOVARTIS BIOSCIENCES PERÚ S.A.
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Santa Anita
Telf.: 494-2788, Fax: 494-2673